張 倩 綜述 陳 靖 審校

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·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

維生素D與慢性腎臟病患者的免疫調(diào)節(jié)功能

張 倩 綜述 陳 靖 審校

維生素D缺乏在慢性腎臟病患者中很常見，且與患者預(yù)后相關(guān)。維生素D不僅參與礦物質(zhì)代謝，也在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。因?yàn)槟蚨景Y毒素、營(yíng)養(yǎng)不良、透析器生物相容性及維生素D甲狀旁腺素軸等因素，慢性腎臟病患者往往存在免疫功能失調(diào)。本文就維生素D在固有免疫、適應(yīng)性免疫中的作用展開探討，著重對(duì)維生素D參與調(diào)節(jié)慢性腎臟病患者的免疫功能方面進(jìn)行綜述。

慢性腎臟病 維生素D 免疫調(diào)節(jié) 炎癥

維生素D作用于腎臟、甲狀旁腺、腸道和骨，靶向調(diào)節(jié)血清鈣磷及甲狀旁腺激素水平，在礦物質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。根據(jù)KDIGO指南，活化維生素D及其類似物可用于治療慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)[1]。此外，維生素D還參與細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖及免疫調(diào)節(jié)作用。本文就維生素D與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系及維生素D在相關(guān)腎臟疾病領(lǐng)域的臨床應(yīng)用作一綜述。

CKD患者的維生素D代謝

25羥膽骨化醇[25(OH)D]是血循環(huán)中維生素D最主要的代謝產(chǎn)物，也是反映機(jī)體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況良好與否的指標(biāo)。經(jīng)飲食攝入和內(nèi)源性產(chǎn)生的維生素D3和維生素D2，首先在肝臟經(jīng)25羥化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)?5(OH)D。隨后，25(OH)D在近端腎小管經(jīng)1α羥化酶轉(zhuǎn)變?yōu)榫呱锘钚缘?,25(OH)2D3(活性維生素D，又稱骨化三醇)。其中，1α羥化酶是機(jī)體對(duì)維生素D 代謝精確調(diào)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血循環(huán)中絕大部分25(OH)D都與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，并在近曲小管內(nèi)吞吸收。

CKD患者由于腎實(shí)質(zhì)大量減少導(dǎo)致1α羥化酶活性下降，進(jìn)而導(dǎo)致活性維生素D缺乏。此外，許多其他因素也參與其中，包括缺乏日照、皮膚合成能力下降、低蛋白飲食(缺乏富含維生素D的食物)、大量蛋白尿中25(OH)D結(jié)合蛋白丟失等。研究發(fā)現(xiàn)，70%～85% 的CKD患者存在25(OH)D水平低下，甚至早于血鈣磷或PTH水平出現(xiàn)改變，25(OH)D水平低下和CKD患者蛋白尿的嚴(yán)重程度相關(guān)[2]，并且維生素D缺乏已經(jīng)成為心血管疾病的死亡率和全因死亡率獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

CKD患者免疫功能失調(diào)

目前認(rèn)為，尿毒癥毒素、營(yíng)養(yǎng)不良、透析器生物相容性、血管通路相關(guān)感染、腹膜透析液晚期糖基化終產(chǎn)物及維生素D甲狀旁腺素軸的改變參與了CKD患者的免疫功能失調(diào)[4]。CKD患者的固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答均存在異常。CKD患者單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞內(nèi)吞作用和成熟均受損[5]。外周血中T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞百分比低下[6]，Th1淋巴細(xì)胞的抗凋亡分子Bcl-2表達(dá)降低，Th1細(xì)胞容易發(fā)生凋亡。Th17細(xì)胞/Treg(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)細(xì)胞功能失衡也存在于CKD患者中，并與急性心血管事件的發(fā)展[7]。

活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生過量細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-6，和IL-10[8]，在動(dòng)脈粥樣硬化和蛋白質(zhì)能量消耗中發(fā)揮關(guān)鍵的作用的促炎細(xì)胞因子IL-6也明顯升高[9]。血液透析患者促炎細(xì)胞因子水平顯著升高，而抗炎細(xì)胞因子的水平卻顯著低下[10]。

維生素D與固有免疫

固有免疫是機(jī)體與生俱來的抵抗體外病原體侵襲、清除體內(nèi)抗原性異物的第一道防線。固有免疫細(xì)胞包括吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等。維生素D對(duì)固有免疫的作用，最早源于魚肝油治療結(jié)核[11]。維生素D促進(jìn)作為前體的單核細(xì)胞分化成更成熟的巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞本身存在1α羥化酶系統(tǒng)，需要足夠的25(OH)D作為原料以便產(chǎn)生1,25(OH)2D3。與腎臟中的1α羥化酶不同，巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的1α羥化酶不受高鈣或高1,25(OH)2D3水平調(diào)控，而在免疫刺激如干擾素γ(IFN-γ)和脂多糖作用下出現(xiàn)上調(diào)[12]，尿毒癥時(shí)1α羥化酶的表達(dá)則受到抑制[13]。

當(dāng)單核巨噬細(xì)胞暴露于病原體后，TLR識(shí)別抗原，維生素D直接激活抗菌肽的轉(zhuǎn)錄[14]，從而導(dǎo)致抗菌肽產(chǎn)生增加，裂解微生物膜。血液透析患者抗菌肽水平低下，且與感染原因?qū)е碌乃劳鱿嚓P(guān)[15]。另外，維生素D還可通過穩(wěn)定IκBα-mRNA，減少巨噬細(xì)胞磷酸化上調(diào)IκBα表達(dá)，從而抑制核因子κB(NF-κB)活性而發(fā)揮作用[16]。

除了巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞，其他一些抗原呈遞細(xì)胞(如樹突細(xì)胞)，也表達(dá)維生素D受體(VDR)和維生素D的代謝酶，如1α羥化酶和24羥化酶。維生素D通過改變樹突細(xì)胞其功能和形態(tài)，在促進(jìn)樹突細(xì)胞致耐受性中發(fā)揮重要作用。1,25(OH)2D3存在的情況下，樹突細(xì)胞MHC Ⅱ類分子和各種黏附分子(CD40、CD80、和CD86)的表達(dá)降低。這導(dǎo)致抗原呈遞降低伴隨IL-12的分泌減少， IL-10分泌增加，促進(jìn)向Th2細(xì)胞分化[17]。

因此，維生素D或其類似物能夠增強(qiáng)固有免疫抗菌防御能力，降低免疫應(yīng)答，增加免疫耐受，與自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。

維生素D和適應(yīng)性免疫

在靜息條件下，T細(xì)胞和B細(xì)胞均少量表達(dá)VDR，但在受到刺激時(shí)，T細(xì)胞和B細(xì)胞中VDR的表達(dá)上調(diào)，影響T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化和增殖[18]。

維生素D能夠顯著改變T細(xì)胞的作用，其通過增加Th2和Treg細(xì)胞活性和降低促炎的Th1和Th17細(xì)胞的細(xì)胞活性促進(jìn)免疫耐受。維生素D對(duì)T細(xì)胞的增殖和分化中起重要作用。目前認(rèn)為維生素D主要通過以下四個(gè)方面影響T細(xì)胞功能：(1)循環(huán)中的1,25(OH)2D3直接發(fā)揮內(nèi)分泌作用；(2)在T細(xì)胞中，維生素D通過胞內(nèi)分泌起作用；(3)由局部的單核細(xì)胞或樹突細(xì)胞將25(OH)D 轉(zhuǎn)換為維生素D，通過旁分泌發(fā)揮作用；(4)通過間接影響T細(xì)胞抗原呈遞發(fā)揮作用，這個(gè)過程受維生素D調(diào)節(jié)[19]。維生素D促進(jìn)T細(xì)胞從Th1向Th2轉(zhuǎn)變，可能有助于減少與Th1細(xì)胞免疫有關(guān)的組織損傷。維生素D抑制促炎Th1細(xì)胞(IL-2、IFN-γ和TNF-α)，Th9細(xì)胞(IL-9)和Th22細(xì)胞(IL-22)分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)Th2細(xì)胞產(chǎn)生多種抗炎細(xì)胞因子(IL-3、IL-4、IL-5和IL-10)[20，21]?；钚跃S生素D可以通過抑制Th1 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-α和IL-2細(xì)胞因子間接調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞，也可直接通過影響Th2細(xì)胞因子IL-4發(fā)揮作用。

產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞在誘導(dǎo)自身免疫性疾病和炎癥中起關(guān)鍵作用。維生素D干預(yù)T細(xì)胞后可顯著降低IL-17、IFN-γ和IL-21水平，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的基因表達(dá)則上升[22]，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過釋放IL-10和TGF-β發(fā)揮抗炎和調(diào)控自身免疫疾病的作用。

此外，維生素D參與B細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖，減少凋亡，并降低免疫球蛋白產(chǎn)生，這些效果可能間接由T細(xì)胞介導(dǎo)[23]。

維生素D與腎臟疾病患者的免疫功能調(diào)節(jié)

維生素D的腎臟保護(hù)作用可能是通過直接抑制RAAS而減少蛋白尿，也可能是直接發(fā)揮足細(xì)胞保護(hù)作用。NF-κB通路可以通過調(diào)節(jié)各種炎性細(xì)胞因子(MCP-1、TNF-α和PAI-1)，參與對(duì)腎臟炎癥和纖維化的調(diào)節(jié)[24]，在腎臟疾病發(fā)展中起重要作用。Lee等[25]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的抗炎作用可能歸因于對(duì)NF-κB通路的抑制；動(dòng)物模型研究顯示，帕立骨化醇對(duì)缺血性急性腎損傷治療有效，這可能是通過抑制TLR4-NF-κB通路介導(dǎo)的炎癥而產(chǎn)生的。

目前，維生素D對(duì) CKD患者免疫功能影響的研究眾多。應(yīng)用活性維生素D治療血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，Th2細(xì)胞分化增強(qiáng)，IL-6表達(dá)降低，這就提示在臨床應(yīng)用活性維生素D治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，活性維生素D除可以降低PTH外，還能夠改善血液透析患者體內(nèi)的炎癥和氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而有可能降低心血管并發(fā)癥，改善患者預(yù)后[26]。維生素D及其類似物能夠減少血液透析患者血小板活化因子/凝血酶活性和代謝[27]。25(OH)D缺乏的血液透析患者，給予維生素D及其類似物治療后，血25(OH)D水平增加，單核細(xì)胞中維生素D受體表達(dá)上調(diào)，24羥化酶表達(dá)升高，單核細(xì)胞1α-羥化酶表達(dá)降低。其中，CD16陽性的單核細(xì)胞反應(yīng)最為明顯。此外，維生素D治療后還降低循環(huán)炎性細(xì)胞因子，包括IL-8、IL-6和TNF水平[28]，維生素D缺乏的急性腎損傷患者更易發(fā)生膿毒癥、血管內(nèi)皮功能障礙及腎缺血再灌注損傷，這可能是通過TLR、NF-κB及RAAS通路介導(dǎo)的[29]，而補(bǔ)充維生素D是否能夠改善上述患者預(yù)后，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

小結(jié)：維生素D缺乏在CKD患者中很常見，而維生素D除維護(hù)礦物質(zhì)代謝平衡這一經(jīng)典作用外，還有許多其他的免疫調(diào)節(jié)作用，其在CKD患者中的作用機(jī)制及應(yīng)用前景有待進(jìn)一步闡明。

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(本文編輯 律 舟)

The immune regulation role of vitamin D in chronic kidney disease

ZHANGQian，CHENJing

DepartmentofNephrology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

Vitamin D deficiency is common in patients with chronic kidney disease, and is associated with poor prognosis. Vitamin D is not only involved in mineral metabolism, but also plays an important role in immune regulation. Because of uremic toxins, malnutrition, dialyzer biocompatibility, the change of vitamin D and parathyroid hormone axes and other factors, chronic kidney disease patients often have immune dysfunction. This article focused on the role of vitamin D in innate immunity and adaptive immunity, and also reviewed the effects of vitamin D in the regulation of immune function in patients with chronic kidney disease.

chronic kidney disease vitamin D immune regulation inflammation

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎臟科(上海，200040)

2014-12-08