賈鳳玉 徐 斌 任紅旗 王泰娜 龔德華 章海濤 劉志紅

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·論 著·

維持性血液透析患者血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23與血管鈣化和左心室肥厚的關(guān)系

賈鳳玉 徐 斌 任紅旗 王泰娜 龔德華 章海濤 劉志紅

目的：觀(guān)察182例維持性血液透析(MHD)患者的血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)水平、影響因素及與血管鈣化和左心室肥厚(LVH)的關(guān)系。 方法：檢測(cè)血清全段FGF23水平，鈣、磷、全段甲狀旁腺素(iPTH)、25羥維生素D及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，記錄調(diào)節(jié)鈣磷代謝的用藥情況，螺旋CT檢測(cè)冠脈鈣化評(píng)分(CACS)，腹部側(cè)位平片檢測(cè)腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分(AACS)，心臟超聲檢測(cè)心臟指標(biāo)。 結(jié)果：所有患者的血清FGF23水平顯著升高，根據(jù)FGF23水平用四分位法將患者分為四組：組1 FGF23為77.7～1 260.8 pg/ml，組2 FGF23為1 290.9～5 934.6 pg/ml，組3 FGF23為6 969.8～27 219.7 pg/ml，組4 FGF23為27 487.3～234 869.2 pg/ml，隨著組間FGF23水平升高，患者年齡更大，踝臂指數(shù)更低，血紅蛋白更低，血磷更高(P<0.05)，F(xiàn)GF23與血磷的相關(guān)系數(shù)為0.435(P<0.01)。同時(shí)，血清25羥維生素D水平呈下降趨勢(shì)，lgiPTH、活性維生素D的處方率、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、LVH的患病率均呈上升趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。除了AACS≥5的患者隨FGF23升高腹主動(dòng)脈鈣化的患病率增加外(P=0.048)，其余各組血管鈣化患病率及嚴(yán)重程度有升高趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論：血清FGF23水平在MHD患者中明顯升高，與血磷升高正相關(guān)。高FGF23水平的患者腹主動(dòng)脈鈣化(AACS≥5)的患病率增加，未發(fā)現(xiàn)血清FGF23與冠狀動(dòng)脈鈣化、LVH患病率的相關(guān)性。

維持性血液透析 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23 冠狀動(dòng)脈鈣化 腹主動(dòng)脈鈣化 左心室肥厚

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)由骨/成骨細(xì)胞產(chǎn)生，是人體鈣磷代謝的重要調(diào)節(jié)因子，其主要生理功能是促進(jìn)腎小管磷的排泄和抑制1,25羥維生素D的合成[1]。在慢性腎臟病(CKD)患者中，血清FGF23水平顯著升高[2,3]，具體機(jī)制不明，升高的FGF23與CKD患者的高心血管事件發(fā)生率及遠(yuǎn)期預(yù)后不良相關(guān)[4]。目前認(rèn)為這種相關(guān)性緣于FGF23升高導(dǎo)致血管鈣化[5]或直接作用于心臟導(dǎo)致左心室肥厚(LVH)[6]，但結(jié)論存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)維持性血液透析(MHD)患者進(jìn)行了橫斷面觀(guān)察，探討與FGF23水平升高有關(guān)的因素，及FGF23升高與血管鈣化和心肌重構(gòu)的關(guān)系。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 2013年6月至9月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科血液凈化中心治療≥3個(gè)月的成年(≥18歲)MHD患者182例，排除心律失常(無(wú)法進(jìn)行冠脈鈣化評(píng)分)、多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性、肉瘤樣結(jié)節(jié)病變、惡性腫瘤及合并嚴(yán)重感染的患者，男性119例(65.4%)，女性63例(34.6%)，平均年齡50.10±13.37歲(19～88歲)，透析齡呈偏態(tài)分布，平均5.57±5.51年(1～30年)，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎63例(34.6%)，IgA腎炎11例(6.0%)，高血壓腎損害21例(11.5%)，糖尿病腎病15例(8.2%)，多囊腎12例(6.6%)，間質(zhì)性腎炎11例(6.0%)，狼瘡性腎炎8例(4.4%)，其他及病因不明41例(22.5%)。研究對(duì)象均自愿參加，簽署書(shū)面知情同意書(shū)，研究通過(guò)了本院倫理委員會(huì)的審批。

HD方案 MHD 3次/周，4～4.5 h/次，透析液鈣濃度1.5 mmol/L，旭化成15UC透析器或費(fèi)森尤斯FX60透析器，血流量220～280 ml/min，透析液流量500 ml/min，尿素清除指數(shù)(Kt/V) 1.51±0.25，推薦患者蛋白攝入量1.0～1.2 g/(kg·d)。

研究方法 收集患者的性別、年齡、透析齡、基礎(chǔ)腎臟疾病、體質(zhì)量指數(shù)、血壓，調(diào)節(jié)鈣磷代謝的用藥情況。于透析次日晨采集空腹血，ELISA法檢測(cè)全段FGF23(日本Kainos，ELISA Kit)，檢測(cè)血清鈣磷、血清全段甲狀旁腺素(iPTH)、25羥維生素D，血生化。校正鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dl)]。影像學(xué)檢查在患者透析次日上午進(jìn)行,螺旋CT平掃胸部，得到冠狀動(dòng)脈Agaston評(píng)分，即冠脈鈣化積分(CACS)[7]。拍攝腹部側(cè)位平片，Kauppila法得到腹主動(dòng)脈Kauppila評(píng)分，即腹主動(dòng)脈鈣化積分(AACS)[8]。心臟超聲檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)、E/A值、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，根據(jù)LVMI判斷是否存在LVH(男性 LVMI≥125 g/1.73m2，女性≥120 g/1.73m2)。CT讀片和心臟超聲檢查由固定的高年資醫(yī)生完成。

統(tǒng)計(jì)方法 采用SAS 9.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料采用含有頻數(shù)和頻率的列聯(lián)表表示。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，計(jì)數(shù)資料組間的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，等級(jí)資料多組間的比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

FGF23水平的分布及臨床特點(diǎn) 患者血清FGF23水平明顯升高，從77.66 pg/ml至234 869.13 pg/ml呈偏態(tài)分布，中位數(shù)5 934.65 pg/ml。用四分位法按FGF23水平將患者分為四組，發(fā)現(xiàn)隨著FGF23的升高， 患者年齡增大、踝臂指數(shù)(ABI)降低、貧血加重、血磷升高(P<0.05)。血FGF23與血磷的相關(guān)系數(shù)為0.435(P=0.001)。同時(shí)，lgiPTH呈上升趨勢(shì)、血清25羥維生素D水平呈下降趨勢(shì)，活性維生素D的處方率呈升高趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。透析齡、性別、Kt/V、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血脂異常、血壓、血鈣未見(jiàn)差異(表1)。

表1 不同F(xiàn)GF23水平患者臨床資料的比較

hs-CRP:超敏C反應(yīng)蛋白；Kt/V：尿素清除指數(shù)；FGF23：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23；*血脂異常的定義為：總膽固醇≥5.7 mmol/L或低密度脂蛋白>3.3 mmol/L或高密度脂蛋白<1.0 mmol/L；#高血壓：血壓≥140/90 mmHg

不同水平FGF23組間血管鈣化評(píng)分和嚴(yán)重血管鈣化發(fā)病率的比較 按FGF23水平用四分位法將患者分組，各組間血管鈣化評(píng)分呈偏態(tài)分布，CACS和AACS進(jìn)行秩和檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。但是將CACS≥100和AACS≥5作為重度血管鈣化的劃分標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，χ2檢驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)組間患病率隨FGF23水平的升高呈上升趨勢(shì)，其中AACS≥5患者的患病率組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，CACS≥100患者的患病率也呈上升趨勢(shì)，但未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.205)(表2，圖1)。以FGF23水平最低組的患病率為參照，將CACS按照>0、≥100，AACS按照>0、≥5不同水平進(jìn)行患病率的比較，趨勢(shì)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FGF23升高時(shí)CAC、AAC的患病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖2)。

表2 不同F(xiàn)GF23水平患者血管鈣化評(píng)分和嚴(yán)重鈣化患病率的比較

FGF23：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23；CACS:冠脈鈣化積分；AACS：腹主動(dòng)脈鈣化積分

圖1 不同F(xiàn)GF23水平患者冠脈鈣化和腹主動(dòng)脈鈣化患病率的比較FGF23：成纖維細(xì)胞因子23；CACS：冠脈鈣化積分；AACS：腹主動(dòng)脈鈣化積分

不同水平FGF23組間心臟指標(biāo)的比較 按FGF23水平用四分位法將患者分組，比較各組間心臟射血分?jǐn)?shù)、E/A比值、LVMI值和LVH的患病率，結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可以看出LVMI和LVH患病率呈升高趨勢(shì)(表3)。

討 論

CKD患者的心血管事件發(fā)生率和死亡率居高不下，終末期腎病(ESRD)的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)健康人的10～100倍。除了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之外，慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)作為非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。新近引起關(guān)注的FGF23被認(rèn)為是CKD-MBD的關(guān)鍵因素之一，其異常升高與CKD患者的心血管事件高發(fā)生率有關(guān)[1,2]，被認(rèn)為是CKD和ESRD預(yù)后不良最有力的預(yù)測(cè)因子之一[5]。

圖2 根據(jù)不同CACS評(píng)分(A)、AACS(B)分層的患病率比FGF23：成纖維細(xì)胞因子23；CACS：冠脈鈣化積分；AACS：腹主動(dòng)脈鈣化積分

FGF23水平(pg/ml)組1(77.7～1260.8)n=45組2(1290.9～5934.6)n=46組3(6969.8～27219.7)n=46組4(27487.3～234869.2)n=45P值左室射血分?jǐn)?shù)(%)57.42±8.7760.37±5.8460.76±5.7960.42±6.940.081E/A值0.96±0.310.83±0.360.90±0.380.95±0.380.308LVMI98.95±26.40109.07±33.91114.09±27.76118.18±36.230.326LVH,n(%)10(5.49)11(6.04)11(6.04)15(8.24)0.397

LVMI：左心室質(zhì)量指數(shù)；LVH：左心室肥厚；FGF23：成纖維細(xì)胞因子23

受檢測(cè)方法影響，F(xiàn)GF23的正常值尚不統(tǒng)一，文獻(xiàn)報(bào)道多<70 pg/ml。CKD時(shí)，F(xiàn)GF23升高早于血磷和PTH，到ESRD時(shí)甚至升高達(dá)1 000倍以上[4]，文獻(xiàn)報(bào)道導(dǎo)致FGF23升高的因素包括磷負(fù)荷、活性維生素D、Klotho缺乏、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、血鈣等因素。本組患者的FGF23明顯升高，與血磷水平相關(guān)。有研究表明，血磷急劇升高不會(huì)引起FGF23水平的增長(zhǎng)，而持續(xù)的高磷負(fù)荷飲食可以在血磷正常的情況下使FGF23水平升高[9]，高FGF23往往提示患者長(zhǎng)期處于磷的正平衡。本組患者FGF23最高組的血磷均數(shù)為1.68 mmol/L，仍在CKD-MBD診治指導(dǎo)推薦的范圍內(nèi)(1.13～1.78 mmol/L)[10]，提示本組患者血磷控制達(dá)標(biāo)率尚可，但可能長(zhǎng)期處于磷的正平衡狀態(tài)，導(dǎo)致FGF23明顯升高。應(yīng)用磷結(jié)合劑有可能降低FGF23水平，有報(bào)道鹽酸思維拉姆[11]和碳酸鑭[12]可減低透析患者的FGF23水平，而含鈣磷結(jié)合劑則未能降低FGF23水平[11]，本組患者的磷結(jié)合劑均為碳酸鈣，不同F(xiàn)GF23水平組間無(wú)用藥差異。

目前認(rèn)為，1,25二羥維生素D(活性維生素D)是FGF23的主要調(diào)節(jié)因子，可以刺激FGF23在骨中生成[13]，活性維生素D治療導(dǎo)致FGF23水平升高[3,6]。本組患者隨著FGF23水平的升高，盡管未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可見(jiàn)25羥維生素D水平呈降低趨勢(shì)，而活性維生素D處方率增加。有很多證據(jù)表明活性維生素D對(duì)提高透析患者生活質(zhì)量、改善生存有益，作用機(jī)制包括減輕左心室肥厚[14]、抑制血管鈣化[15]。而應(yīng)用活性維生素D可導(dǎo)致FGF23升高，后者使透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這種相互矛盾的結(jié)局體現(xiàn)了疾病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，提示活性維生素D的使用需要謹(jǐn)慎，避免引起FGF23明顯升高而導(dǎo)致不良預(yù)后，并有必要對(duì)作用機(jī)制深入研究。

研究表明，F(xiàn)GF23通過(guò)ERK1/2-SGK1依賴(lài)的方式抑制PTH的合成和分泌[16]，反之，甲狀旁腺切除可以降低FGF23水平，提示PTH調(diào)節(jié)CKD時(shí)FGF23的產(chǎn)生[17]。臨床也發(fā)現(xiàn)升高的FGF23往往與難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)[18]。 這種現(xiàn)象可能與CKD時(shí)甲狀旁腺的FGFR下調(diào)和(或)FGF23的共受體klotho下調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)FGF23降低PTH的作用產(chǎn)生抵抗有關(guān)[19]。 本研究中iPTH升高組的患者FGF23水平呈上升趨勢(shì)，可能與上述抵抗現(xiàn)象有關(guān)。目前血磷對(duì)FGF23影響的研究很多，血鈣的影響相對(duì)不受關(guān)注，盡管如此，仍有研究表明，高血鈣可以刺激FGF23分泌[20]，臨床上的高血鈣與高FGF23水平相關(guān)大多出現(xiàn)在治療高磷血癥使用含鈣磷結(jié)合劑時(shí)[21]，兩者可能只是通過(guò)高血磷間接相關(guān)。本組患者不同F(xiàn)GF23水平見(jiàn)血鈣未見(jiàn)差別。

FGF23與血管鈣化的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，有觀(guān)察報(bào)道，F(xiàn)GF23與血液透析患者的血管鈣化或健康男性的腹主動(dòng)脈鈣化有關(guān)[22，23]。來(lái)自美國(guó)的慢性腎功能不全隊(duì)列(CRIC)隊(duì)列(CKD 2～4期)的兩項(xiàng)多中心大樣本研究持有相反觀(guān)點(diǎn)，認(rèn)為FGF23與冠狀動(dòng)脈和胸主動(dòng)脈鈣化無(wú)關(guān)，但與患者充血性心力衰竭事件風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，該作者在小鼠主動(dòng)脈和人平滑肌細(xì)胞上未檢測(cè)到FGF23和Klotho，因此認(rèn)為FGF23與CKD 2～4期患者血管鈣化不相關(guān)，并不誘導(dǎo)血管鈣化[24]，但FGF23可發(fā)揮內(nèi)分泌作用，在沒(méi)有Klotho的輔助下，直接作用于心肌，引起心室肥厚，并與不良預(yù)后有關(guān)[25]。在我們這項(xiàng)小樣本、單中心、橫斷面研究中，F(xiàn)GF23水平高的患者嚴(yán)重的腹主動(dòng)脈鈣化(AAC≥5)患病率明顯升高，不同F(xiàn)GF23水平組的冠脈鈣化評(píng)分有升高趨勢(shì)，同時(shí)，F(xiàn)GF23升高的患者LVMI更高，反映出心肌質(zhì)量增加的趨勢(shì)。

本研究的局限性在于未檢測(cè)患者飲食中的磷，因而無(wú)法分析飲食磷對(duì)FGF23水平的影響，其次是未檢測(cè)FGF23的共受體Klotho蛋白的水平，而大量研究報(bào)道Klotho蛋白缺乏是FGF23水平升高的原因之一。再次，螺旋CT檢查時(shí)需要連接心電監(jiān)測(cè)以使圖像采集與心臟搏動(dòng)同步，心律失常時(shí)同步效果差，圖像往往產(chǎn)生尾影，干擾評(píng)分，因此，排除了心律失常的患者，有可能因此造成了入組患者的偏倚。此外，樣本量較小可能導(dǎo)致部分統(tǒng)計(jì)結(jié)果只是表現(xiàn)出變化趨勢(shì)，而未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最后，這是一項(xiàng)單中心橫斷面研究，沒(méi)有遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)資料，不能回答不同水平的FGf23對(duì)患者血管鈣化遠(yuǎn)期及預(yù)后影響的問(wèn)題。

總之，F(xiàn)GF23與透析患者心血管病變及預(yù)后的相關(guān)性已備受關(guān)注，焦點(diǎn)在于是否與血管鈣化有關(guān)、是否導(dǎo)致患者心肌肥厚。國(guó)外已有大宗的臨床和基礎(chǔ)研究，結(jié)論尚存爭(zhēng)議。本研究系小樣本橫斷面的初步研究，尚不足以回答這個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，但是我們客觀(guān)呈現(xiàn)了關(guān)鍵指標(biāo)之間的關(guān)系，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上多為陰性結(jié)果，但我們認(rèn)為數(shù)據(jù)的變化趨勢(shì)還是呈現(xiàn)了FGF23與血管鈣化、心肌肥厚的相關(guān)性，提示臨床需要關(guān)注透析患者FGF23升高的問(wèn)題，需要研究其影響因素和尋找降低FGF23水平的方法。

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(本文編輯 律 舟)

Association of serum FGF23 with the cardiovascular calcification and left ventricular hypertrophy in maintenance hemodialysis patients

JIAFengyu,XUBin,RENHongqi,WANGTaina,GONGDehua,ZHANGhaitao,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingClinicalSchoolofSecondMilitaryMedicalUniversity,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China.

LIUZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

Objective：To determine the serum levels of fibroblast growth factor (FGF23) and to explore the relationships of FGF23 with vascular calcification and left ventricular hypertrophy (LVH) in patients with maintenance hemodialysis (MHD). Methodology：A cross-sectional observation on one hundred eighty two patients with MHD was performed in this study. The serum intact FGF23, serum calcium and phosphorus, intact parathyroid hormone (iPTH), 25 hydroxy vitamin D, and routine laboratory examination index were examined. The agents for regulating the metabolism of calcium and phosphorus were recorded. Patients undergone spiral CT to get coronary calcification score (CACS), abdominal lateral plain film examine to get abdominal aortic calcification score (AACS), and cardiac ultrasound examine to get cardiac indexs. Results：The levels of serum FGF23 were significantly increased in our patients with MHD. According to the levels of FGF23, the patients were divided into four groups. With the increasing levels of FGF23, the patients were older, ankle brachial index was lower, hemoglobin was lower, and serum phosphorus was higher (P<0.05). The correlation coefficient of serum FGF23 and serum phosphorus was 0.435(P=0.001). The levels of serum 25 (OH) D showed a decreasing trend, while lgiPTH, prescription of vitamin D, Left ventricular mass index(LVMI), the prevalence of left ventricular hypertrophy (LVH) showed an increasing trend, but the difference was not statistically significant. In addition to the patients with AACS≥5, the prevalence of abdominal aortic calcification was increased with FGF23 elevation (P=0.048), the prevalence and severity of vascular calcification of the other groups had a rising trend, but the difference was not statistically significant. Conclusion：The levels of serum FGF23 were increased significantly in patients with, which was related with the increasing levels of serum phosphorus. No relationships of serum FGF23 levels with coronary artery calcification and prevalence of LVH was found, except the patients with abdominal aorta calcification(AACS≥5).

maintenance hemodialysis fibroblast growth factor 23 coronary artery calcification abdominal aortic calcification left ventricular hypertrophy

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI09B04)(2015BAI12B05)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)中心項(xiàng)目(BL2012007)

第二軍醫(yī)大學(xué)金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 博士研究生(賈鳳玉)，國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京,210016)

劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2015-01-23

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