葉燕文 賴應(yīng)昌 黃玉平 李坤 趙孟霞

·藥物與臨床·

急性髓細(xì)胞白血病M4、M5用雷利度胺維持治療臨床研究

葉燕文 賴應(yīng)昌 黃玉平 李坤 趙孟霞

目的 探討急性髓細(xì)胞白血病中急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)、急性單核細(xì)胞白血病(M5)用雷利度胺維持治療的療效及安全性。方法 將鞏固強化化療結(jié)束的成人急性髓細(xì)胞白血病M4、M530例患者隨機分為用雷利度胺維持治療的治療組和不維持治療的對照組, 各15例。鞏固化療結(jié)束后作骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、血常規(guī)等檢查, 確定患者為完全緩解(CR)后治療組用雷利度胺10 mg/d治療,21 d為1個療程, 共12個療程, 定期復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、血常規(guī)等, 了解疾病進展, 對兩組的無進展生存期(PFS)進行統(tǒng)計對比。結(jié)果 治療組PFS為(11.967±3.363)個月, 對照組為(6.167±2.153)個月, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制, 均不需輸注去白紅細(xì)胞及機采血小板。白細(xì)胞最低值中位數(shù)為2.9(1.2～4.3)×109/L、血小板最低值中位數(shù)為67(36～128)×109/L；兩組均未出現(xiàn)深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞。結(jié)論 用雷利度胺維持治療急性髓細(xì)胞白血病M4、M5的療效確切, 可延長患者的PFS, 不良反應(yīng)輕微, 可進一步在臨床推廣應(yīng)用。

急性髓細(xì)胞白血??；雷利度胺；維持治療

成人急性髓細(xì)胞白血病中急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)和急性單核細(xì)胞白血病(M5)預(yù)后較差, 患者早期復(fù)發(fā)率高,無進展生存期(PFS)及長期生存率低。該類患者如未能進行造血干細(xì)胞移植, 一般誘導(dǎo)緩解后再強化鞏固4個療程結(jié)束治療, 但體內(nèi)仍存在一定量的白血病細(xì)胞, 即微小殘留病灶(MRD), 殘存的白血病細(xì)胞即成為白血病復(fù)發(fā)的根源。既往雷利度胺的應(yīng)用研究多為淋巴系統(tǒng)的疾病, 近年來陸續(xù)有雷利度胺用于髓系白血病的研究。一些研究者嘗試使用雷利度胺治療白血病, 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)雷利度胺在抗白血病腫瘤有多重機制, 部分已取得了令人可喜的效果。雷利度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)劑, 是沙利度胺的4-氨基戊二酰胺衍生物, 具有抗血管新生、免疫調(diào)節(jié)和抗細(xì)胞因子等功能, 其免疫調(diào)節(jié)作用比沙利度胺更強, 而且對神經(jīng)系統(tǒng)的副作用更小、更加安全, 幾乎無致畸性。為延長患者的PFS, 本院于2013年1月～2015年1月, 對鞏固強化化療結(jié)束的成人急性髓細(xì)胞白血病M4、M5的30例患者隨機分為用雷利度胺維持的治療組和不用維持治療的對照組, 現(xiàn)將其療效及不良反應(yīng)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年1月～2015年1月本院血液科治療的鞏固強化化療結(jié)束的成人急性髓細(xì)胞白血病M4、M5患者共30例, 男17例, 女13例；年齡18～58歲, 中位年齡39歲；一般狀況尚可, 美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤2分。診斷均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］。入組條件：急性髓細(xì)胞白血病M4、M5的患者, 誘導(dǎo)緩解后且經(jīng)4期強化鞏固化療, 化療結(jié)束療效為完全緩解(CR), 無嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能衰竭, 抗HIV檢查陰性, 非妊娠女性, ECOG體能狀況評分0～2分。將30例患者隨機分為治療組和對照組, 各15例。兩組患者一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 維持治療組采用雷利度胺10 mg/d治療,21 d為1個療程, 共12個療程。如果外周血粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)<0.5×109/L或血小板<25×109/L時停藥, 并且外周血ANC<0.5×109/L給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)皮下注射,血小板下降<20×109/L時輸單采血小板, 血紅蛋白<60 g/L予輸注同型的紅細(xì)胞。發(fā)熱感染治療予行血培養(yǎng)、分泌物培養(yǎng)等, 必要時胸部CT檢查, 按《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》給予及時的治療, 結(jié)合藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素, 根據(jù)病情發(fā)展、影像學(xué)檢查、病原學(xué)檢查決定是否加用抗真菌治療。每個月復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)、血常規(guī)、肝腎功能等檢查, 每3個月復(fù)查流式細(xì)胞學(xué), 了解疾病進展,確定無進展生存期。對照組每月復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)、血常規(guī)、肝腎功能等檢查, 每3個月復(fù)查流式細(xì)胞學(xué), 了解疾病進展,確定無進展生存期。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)觀察 根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］判定療效, 分為CR、部分緩解(PR)、未緩解(NR)。按照WHO關(guān)于化療藥物毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進行不良反應(yīng)評估, 分為Ⅰ～Ⅳ級；記錄是否出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏、血小板減少,并注意深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS9.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ( χ-±s)表示, 采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PFS比較 治療組PFS明顯優(yōu)于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組PFS比較(±s, 個月)

表1 兩組PFS比較(±s, 個月)

注：兩組比較, P<0.01

組別例數(shù)PFS治療組1511.967±3.363對照組15.6.167±2.153 .5.630 P < 0.01

2.2 不良反應(yīng) ①血液學(xué)不良反應(yīng)：治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制, 均不需輸注去白紅細(xì)胞及機采血小板。白細(xì)胞最低值中位數(shù)為2.9(1.2～4.3)×109/L、血小板最低值中位數(shù)為67(36～128)×109/L；②兩組均未出現(xiàn)深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞。

3 討論

成人急性髓細(xì)胞白血病M4、M5預(yù)后較差, 早期復(fù)發(fā)率高, PFS及長期生存率低, 亟待發(fā)現(xiàn)新的治療方法。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Fehniger等［2］進行了一項有關(guān)大劑量雷利度胺單藥作為初治方案治療老年急性髓細(xì)胞白血病的Ⅱ期臨床試驗, 完全緩解率超過30%, 完全緩解持續(xù)時間平均10個月。Fehniger等［2］認(rèn)為, 雷利度胺治療老年急性髓細(xì)胞白血病療效顯著。雷利度胺在白血病治療中的作用機制尚未完全闡明, 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多重機制使其發(fā)現(xiàn)療效。目前發(fā)現(xiàn)的機制包括：①抗細(xì)胞因子, 抗血管增生：目前在多種惡性血液病均發(fā)現(xiàn)存在血管生成的異常［3］, 并已證實白血病患者骨髓內(nèi)有血管增生現(xiàn)象。白血病細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞生長因子, 其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)作為最重要的調(diào)節(jié)腫瘤組織血管生成因子之一, 已成為公認(rèn)的促血管新生作用最強的因子。不但通過自分泌與旁分泌途徑, 刺激自身的增殖與生存, 同時還刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖與微血管形成, 從而導(dǎo)致骨髓微血管密度(MVD)增高, 影響病情的進展和預(yù)后。雷利度胺可通過降低白血病患者骨髓組織中VEGF及其受體水平的表達從而抑制血管新生［4］。②免疫調(diào)節(jié)：首先, 雷利度胺可增強T細(xì)胞的功能［5］, 提高患者的完全緩解率及長期生存率。其次, 雷利度胺可誘導(dǎo)、刺激自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞), 使其發(fā)揮其治療相關(guān)的免疫反應(yīng), 并能提高腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平, 使免疫反應(yīng)更加迅速有效。③改變腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境：有學(xué)者發(fā)現(xiàn), 雷利度胺通過減少給予慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)提供生長支持的細(xì)胞, 使癌細(xì)胞的生存能力明顯降低。④其他。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn), 雷利度胺可提高CEBP依賴的mircoRNA-181a表達, 使急性髓系白血病細(xì)胞對化療藥物的敏感性增加。根據(jù)本研究結(jié)果雷利度胺維持治療組的PFS明顯優(yōu)于對照組。

綜上所述, 急性髓細(xì)胞白血病M4、M5用雷利度胺維持治療的療效確切、突出, 可延長患者的PFS, 最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制, 不良反應(yīng)輕微、可控, 為成人急性髓細(xì)胞白血病M4、M5患者的治療帶來了新希望, 可進一步在臨床推廣應(yīng)用。

［1］ 張之南, 沈悌.血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn).第3版.北京：科學(xué)技術(shù)出版社,2007:106-116,131-134.

［2］ Fehniger TA, Uy GL, Trinkaus K, etal. A phase2 study of highdose lenalidomide as initial therapy for older patients with acutemyeloid leukemia. Blood,2011,117(6):1828-1830.

［3］ 李薇, 高武, 宋艷秋. 急性白血病患者骨髓MVD與血清VEGF水平的研究. 臨床血液學(xué)雜志,2004,17(5):254-256.

［4］ Maffei R, Fiorcari S, Bulgarelli J, etal. Endothelium-mediated survival of leukemic cells and angiogenesis-related factors are affected by lenalidomide treatment in chronic lymphocytic leukemia. Exp Hematol,2014,42(2):126-136.

［5］ Tait D, Alan G, Clive S, etal. Long-term repair of T-cell synapse activety in a phase II trial of chemoimmunotherapy followed by lenalidomide consolidation in previously untreated chronic lymphocytic leukemia(CLL). Blood,2013,121(20):4137-4141.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.11.072

2015-03-23］

廣東省東莞市科技局2013年立項項目(項目編號：201310515000300)

523000 東莞市人民醫(yī)院血液內(nèi)科