南方周末記者 陳露

中國3500多種藥物制劑品種中，專供兒童使用的僅有60多種，不足2%。

國際普遍采取的方法是在成人用藥中不斷補充兒童的用藥規(guī)范，由于難以開展臨床試驗，這些信息通常是患兒用健康甚至生命為代價換來的警示。

南方周末記者 陳露

發(fā)自廣東東莞

南方周末實習生 楊思佳

2015年六一國際兒童節(jié)前夕，何浩坐在自家的茶幾前，用擺照片的方式介紹著自己的兒子凱凱。第一張是凱凱出生，7斤3兩；第二張是凱凱學(xué)走路，跌跌撞撞……最后一張是23個月的凱凱躺在手術(shù)室，等待法醫(yī)鑒定。

法醫(yī)認為這是非致死性的疾病，但就診六小時后，凱凱去世了。在此后的醫(yī)療糾紛中，一種藥物的名字“非那根”被反復(fù)提及?；挤胶驮悍接懻摰慕裹c在于，對于兩歲以下的兒童，非那根究竟該絕對禁用，還是慎用？

非那根是一種常用于蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎等過敏性疾?。环乐螘瀯影Y、鎮(zhèn)靜、催眠、治療惡心、嘔吐及術(shù)后止痛，亦可作為全麻的輔助用藥。

在中山大學(xué)法醫(yī)鑒定中心出具的《鑒定意見書》中，凱凱的死因歸因為初期醫(yī)生診斷失誤、非那根的使用以及后期搶救不及時。藥品非那根的使用是否起到關(guān)鍵性作用？負責做鑒定的醫(yī)生劉艷偉稱：“不能排除非那根和被鑒定人呼吸驟停之間存在因果關(guān)系?！?/p>

在這起涉及嬰幼兒醫(yī)療糾紛的背后，是兒童用藥普遍困局。

兒童無藥可用是最突出的問題。公開數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有兒童2.2億，占全國總?cè)丝诘?6.6%，但在中國3500多種藥物制劑品種中，專供兒童使用的僅有60多種，不足2%。

其次是不得已使用成人藥之后造成的傷害。來自原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)顯示，我國兒童用藥不良反應(yīng)率是12.9%，新生兒高達24.4%，成人只有6.9%。據(jù)中國聾兒康復(fù)中心統(tǒng)計，我國7歲以下聾兒，超過30%是因藥物過量造成的毒副作用所致。

此外，由于用藥說明書描述含糊，兒科醫(yī)師只能憑借臨床經(jīng)驗用藥，將成人劑量進行調(diào)整，處方中經(jīng)常出現(xiàn)“半片、1／4片”的用量描述，常常“靠手掰、用刀切”來掌握兒童用藥的適宜用量，帶來諸多不便。

2015年5月30日，國家衛(wèi)生計生委兒童用藥專家委員會第一次全體委員會議在北京召開，該委員會將負責組織相關(guān)專家總結(jié)兒童臨床用藥經(jīng)驗及安全用藥數(shù)據(jù)，形成行業(yè)共識，推動建立科學(xué)規(guī)范的兒童用藥指南等工作。

在付出了太多的藥物傷害和生命代價之后，這會是一份實實在在的兒童節(jié)禮物嗎？

“便宜、穩(wěn)定的 老藥”出事了

東莞市人民醫(yī)院提供給南方周末記者的《急診留觀護理單》顯示，凱凱于2013年5月14日凌晨3點20分被醫(yī)院接診。5點14分患者出現(xiàn)煩躁不安，難以配合輸液治療，醫(yī)生給予吸氧、心電監(jiān)護、使用非那根針劑8毫克肌注等措施。5點35分呼吸驟停，9點22分宣告臨床死亡。

在后來的民事訴訟階段，廣東省東莞市第一人民法院委托中山大學(xué)法醫(yī)鑒定中心對凱凱的死因進行了司法鑒定。

鑒定結(jié)果顯示，凱凱“符合在慢性扁桃體炎雙側(cè)扁桃體Ⅲ度腫大的基礎(chǔ)上，因急性支氣管炎致急性呼吸功能障礙死亡”。尸檢結(jié)果也證實，凱凱身體各項器官體征正常，除了“雙側(cè)扁桃體高度腫大”。

負責做鑒定的法醫(yī)劉艷偉告訴南方周末記者，“不能排除非那根和被鑒定人呼吸驟停之間存在因果關(guān)系”，但誰也無法判斷其作用的大小。

除非凱凱死而復(fù)生，在不使用非那根的情況下觀察其病情發(fā)展，通過對照實驗得出結(jié)論。而這永遠不可能實現(xiàn)。

據(jù)劉艷偉介紹，非那根是常見的抗過敏藥，“正規(guī)的醫(yī)師都有開藥的資格”。

“這個藥從六七十年代國內(nèi)就有了，國外使用更早?！焙＼娍傖t(yī)院原藥劑科主任、國家原衛(wèi)生部全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)專家孫忠實補充道。

在東莞市人民醫(yī)院的一間會議室里，涉事醫(yī)生王梅接受了南方周末記者的采訪。王梅始終低著頭，雙手交叉放在膝蓋上。在同事的眼中，她善良、怕惹事。凱凱的事情發(fā)生后，王梅瘦了十來斤。

王梅自2002年開始做兒科醫(yī)生，“從開始做醫(yī)生就接觸并使用非那根”。在王梅接觸到的用藥指南里，“非那根對6個月以下的新生兒禁用”。

針對非那根對兒童的使用規(guī)定，家屬與院方給出了兩份不同的證據(jù)。

何浩拿出衛(wèi)生部合理用藥專家委員會組織編寫的《中國醫(yī)師、藥師臨床用藥指南》，以及國家食藥總局網(wǎng)站轉(zhuǎn)載的美國FDA關(guān)于非那根使用的警示，兩份證據(jù)規(guī)定的核心詞匯是“2歲及以下兒童禁用”非那根，理由是“呼吸抑制”。

而東莞市人民醫(yī)院則給出了藥品說明書和《藥典》。其中同樣提到了非那根“有抑制呼吸中樞”的作用，只是核心詞匯是“慎用”，而非“禁用”。

不過，凱凱的不幸發(fā)生后，非那根這一“老藥”在當?shù)蒯t(yī)學(xué)界遭受了前所未有的冷遇。

東莞市人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科負責人透露，在凱凱事件以后，醫(yī)院加強了非那根用藥的規(guī)范?！凹词共惶?，全院也都知道了，現(xiàn)在有小孩要用非那根的話，醫(yī)生寧可不用?！?/p>

作為典型案例，凱凱事件已在全市醫(yī)療系統(tǒng)做過兩次匯報交流，“現(xiàn)在全市醫(yī)院都怕了”。

一些兒童家長也開始對非那根予以拒絕。

2015年5月，深圳家長楊占青一歲多的兒子因患蕁麻疹，也被醫(yī)生開出非那根的處方。一向謹慎的楊習慣性上網(wǎng)查查有沒有不良反應(yīng)，一下子就查到了凱凱的案例……在與醫(yī)生溝通、換藥未果后，楊占青只能另想辦法。

FDA三次規(guī)范非那根

美國食品藥品監(jiān)督管理局（下稱FDA）發(fā)言人埃里克·J·帕鳳告訴南方周末記者，在FDA的數(shù)據(jù)庫里，曾分別在2002年、2004年和2009年對非那根的使用進行了規(guī)范。

其中尤以2004年最正式，F(xiàn)DA要求非那根生產(chǎn)商在標簽上加入“Black Box Warning（黑框提醒）”，警示2歲以下兒童禁用。埃里克·J·帕鳳介紹，“黑框提醒”是FDA發(fā)出的最嚴重藥品警告。

1951年，非那根通過FDA藥品審批。此后，作為抗組胺劑、止吐劑和鎮(zhèn)靜劑應(yīng)用于兒童。由于兒童使用非那根而引起呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、興奮、幻覺和抽搐等嚴重，甚至危及生命的不良反應(yīng)，陸續(xù)被報道。

1995年，American Academy of Pediatrics（美國兒科學(xué)會）對非那根與其他藥物一起使用的情況重新作出了評估，不鼓勵將其作為麻醉前用藥使用。

2002年，F(xiàn)DA第一次對非那根作出補充藥品標簽的要求，對象是非那根主要生產(chǎn)商——美國惠氏公司，要求其補充非那根說明書。

盡管補充了說明書，F(xiàn)DA仍不斷收到非那根造成幼兒呼吸抑制，甚至致死的報告。從1969年到2003年，F(xiàn)DA共收到不良報告125例，其中出生1.5個月——2歲的幼兒呼吸抑制報告占22例，7例死亡。

在梳理了全部案例后，F(xiàn)DA于2004年要求在非那根的標簽上增加黑框警告。強調(diào)“2歲及以下兒童禁用，2歲以上兒童慎用”。

2009年，F(xiàn)DA再次發(fā)布信息，要求非那根注射液說明書再增加一黑框警告，強調(diào)該藥品的嚴重組織損傷風險。同時再次單獨列出強調(diào)“鑒于其呼吸抑制的致命風險，異丙嗪（即非那根，非那根為商業(yè)名）不得用于兩歲以下兒童”。這一信息被中國原國家藥監(jiān)局網(wǎng)站轉(zhuǎn)載，放在2010年第1期“藥物警戒快訊”中。

埃里克·J·帕鳳證實，非那根主要生產(chǎn)商美國惠氏公司后來停止生產(chǎn)該藥品，但未透露具體時間。2009年，輝瑞公司收購了惠氏。輝瑞公司告訴南方周末記者，沒有再恢復(fù)對非那根的生產(chǎn)。

“現(xiàn)在非那根在美國已全面停產(chǎn)?！卑＠锟恕·帕鳳補充道。

“利潤低、風險高， 寧可不碰”

在兒童用藥的困境方面，非那根并不是孤例。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心王春婷等人曾在《中國藥物警戒》發(fā)文指出，“90%的藥品沒有兒童專用劑型”。

“利潤低、風險高，藥企一般不愿意生產(chǎn)兒童用藥?！眹倚l(wèi)計委兒童用藥專家委員會辦公室負責日常工作的范浩信告訴南方周末記者。以兒童藥常見的口服液為例，成人藥可以苦一點，但兒童藥太苦了小孩子不愿意喝，藥企就必須在口味上下大功夫，“這個成本必然是要提高的”。

除此之外，兒童藥一般劑量少，包裝成本也遠高于成人藥。

但對藥廠來說，與成本高、利潤低比起來，讓他們更不愿意生產(chǎn)兒童藥的原因在于“風險高”。

和田維吾爾藥業(yè)項目事業(yè)部總工程師龐恪堅對此深有體會，他所在的藥企，至今沒有兒童用藥產(chǎn)品。一般藥品研發(fā)后，需先在動物身上做試驗，隨后再在臨床上用人做試驗。在龐恪堅看來，兒童試藥“這塊是很脆弱的，誰也不敢碰。你怎么去選擇你的試藥對象？”

兒童試藥在全世界都是不易解決的難題。埃里克·J·帕鳳引述FDA兒科治療辦公室負責人戴安·墨菲的話，表達了美國同樣面臨的這一困局?！澳惚仨氁凶阋粤钊诵欧睦碛刹拍苡脙和囁帲驗檫@不單單是科學(xué)，還涉及倫理問題。除此之外還要求藥企擁有特殊的設(shè)施、實驗室，以及員工需要知道如何和兒童及其父母打交道。”

在兒童用藥普遍較少的當下，普遍采取的方法是在成人用藥中不斷補充兒童的用藥規(guī)范，如同非那根的使用說明不斷被修正一樣。

“現(xiàn)在有一些廠家做的成人藥原來沒說是給兒童用，后來才說要拓展市場，說兒童是不是也可以用，然后再做一些數(shù)據(jù)，但是這個數(shù)據(jù)準不準確不好說?！饼嬨越榻B，“舉個例子吧，兒童不是說哪個年齡，而是年齡段。比如5到15歲，藥品說明書標注為成人的二分之一量。這里的減半是沒有意義的，應(yīng)該按照體表面積去計算。一個很重的5歲孩子和一個很輕的15歲孩子差異就很大，若使用一樣的藥量，用一個尺度去衡量，那是會出問題的”。

盡管龐恪堅看到了兒童用藥的龐大缺口，其手里也有一個制劑品種想做兒童用藥這塊，但是想來想去，龐恪堅還是放棄了?！皝G一點市場吧，還是保證安全。這里面的問題不好解決，最好還是穩(wěn)妥一點，保守一點”。

兒童吃藥，別再靠“掰”

龐恪堅聽說政府要扶持兒童用藥的生產(chǎn)，聽了很多年。范浩信也明白這一感受。“其實從2008年開始政府就在推動了”。

在持續(xù)了多年的“推動”后，兒童用藥終于有了大動作。2014年5月30日，國家衛(wèi)生計生委、國家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部、人力資源和社會保障部、國家食品藥品監(jiān)管總局、國家中醫(yī)藥局六部委聯(lián)合頒發(fā)了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》。其中明確指出建立兒童用藥“申報審評專門通道，鼓勵開展兒童用藥臨床試驗，對兒童用藥價格給予政策扶持”。

條款出臺后，因涉及六個部委的溝通，落實成了問題。今年3月12日，衛(wèi)計委再發(fā)文，決定組建國家衛(wèi)生計生委兒童用藥專家委員會，專門落實以上意見。專家委員會從全國各大醫(yī)院遴選兒科、藥學(xué)的專家59人（現(xiàn)為58人，后一人退出）組成。

成立兩月余，有些工作已經(jīng)開展。范浩信介紹稱，以往臨床用在兒童身上的藥品，其療效和不良反應(yīng)都是各家醫(yī)院自己積累?，F(xiàn)在他們會把所有數(shù)據(jù)集中起來，做一個兒童用藥安全有效類清單，以后作為臨床醫(yī)生使用的參考。

有些工作已放在計劃里。比如兒童用藥審批專門通道。“不是綠色通道，綠色通道是暫時的，專門通道只針對兒童用藥的審批。以往藥品要想通過審批需要等兩三年，專門通道將大大縮短等待的時間?！狈逗菩耪f。

對藥廠也會有專門的鼓勵政策。運用科技基金對口扶持；推動口碑好的兒童用藥進入醫(yī)保名單，通過經(jīng)濟利益促使藥企向兒童用藥市場傾斜。

從事多年兒童用藥推動工作的范浩信期待，兒童吃藥不再靠“掰”。

凱凱的爸爸何浩抱有同樣的期待。凱凱的事情發(fā)生后，他幾乎成了研究非那根的專家。如果孩子的生命換成砝碼，何浩希望能加速兒童用藥規(guī)范天平的傾斜。

（應(yīng)采訪對象要求，文中凱凱、何浩、王梅為化名）