胡愛(ài)玲

(江蘇省洪澤縣人民醫(yī)院，江蘇洪澤223100)

乳腺癌是女性惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一種，其致死率在因癌致死疾病中僅次于肺癌，其中有近30%患者出現(xiàn)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER－2)表達(dá)陽(yáng)性[1－2]。雖然目前臨床已經(jīng)開(kāi)展早期篩查且早期診斷技術(shù)也在不斷提高，但其發(fā)病率仍在不斷升高，且出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，這可能與現(xiàn)代女性的不良生活習(xí)慣、壓力等因素有關(guān)。對(duì)于晚期乳腺癌的傳統(tǒng)臨床治療措施主要以化療為主，而隨著對(duì)癌癥研究的逐漸深入，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物與針對(duì)相關(guān)基因的特異性治療方案也逐漸應(yīng)用于臨床。曲妥珠單抗是人源化的單克隆抗體，屬于發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用較早的分子靶向藥物，而其作用靶點(diǎn)則在HER－2上，因此可以通過(guò)發(fā)揮抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用抑制癌癥細(xì)胞[3－4]。2011年 4 月—2014 年 5月，筆者觀察了紫杉類(lèi)(TAX)方案化療的同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER－2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取上述時(shí)期本院收治的HER－2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者68例，均符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)病理學(xué)活檢均已證實(shí);免疫組化檢驗(yàn)結(jié)果顯示HER－2標(biāo)記物呈陽(yáng)性表達(dá)，臨床分期為晚期，病灶可測(cè)量[6];預(yù)計(jì)生存期不低于3個(gè)月，Karnofsky評(píng)分不低于60分;具有完整、詳細(xì)的臨床病例資料以及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的檢查結(jié)果;入組前1個(gè)月內(nèi)未實(shí)施放化療及其他相關(guān)治療;實(shí)驗(yàn)前均了解相關(guān)內(nèi)容，自愿參與并簽署知情同意書(shū)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。排除既往其他惡性腫瘤史或手術(shù)史、外傷史者，拒絕化療或?qū)熌褪軜O差無(wú)法實(shí)施化療方案者，因個(gè)人因素?zé)o法配合治療或無(wú)法完成整體治療方案者。隨機(jī)分為 2組:觀察組34例，年齡28～74(43.91±10.16)歲;HER －2(+)3 例，(?)13 例，(?)18例。對(duì)照組34例，年齡31～73(45.12±9.35)歲;HER－2(+)2例，(?)13例，(?)19例。 2組基本情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組化療前給予雷賽隆3 mg抑制嘔吐、惡心;TAX 135 mg/m2靜脈點(diǎn)滴，3周為1周期重復(fù)。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗，首次4 mg/kg靜滴，而后劑量減半，每周給藥1次，連續(xù)用藥超過(guò)2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察 2組治療后病灶改變情況，評(píng)價(jià) 2組臨床治療效果。使用酶聯(lián)免疫法測(cè)定 2組治療前后血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、癌相關(guān)糖蛋白抗原(CA153)、組織多肽特異性抗原(TPS)水平，抽取患者5 mL清晨空腹靜脈血，離心留取血清冷藏保存后統(tǒng)一進(jìn)行測(cè)定。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]完全緩解(CR):目標(biāo)病灶完全或基本消失，相關(guān)腫瘤標(biāo)志物血清水平降至正常并維持不低于4周;部分緩解(PR):目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和減少不低于30%，且沒(méi)有新發(fā)病灶亦無(wú)擴(kuò)大病灶，腫瘤標(biāo)志物水平降低超過(guò)65%并維持不低于4周;穩(wěn)定(SD):目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和減少程度低于PR或擴(kuò)大程度低于PD，標(biāo)志物水平降低程度低于PR或升高程度低于PD;進(jìn)展(PD):目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和擴(kuò)大超過(guò)20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，標(biāo)志物水平升高超過(guò)40%?？陀^有效率為CR+PR所占百分比，臨床收益率為CR+PR+SD所占百分比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床治療效果對(duì)比 觀察組治療后客觀有效率、臨床收益率均明顯高于對(duì)照組(P均＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后血清CEA、CA153、TPS水平比較 2組治療后血清CEA、CA153、TPS水平均較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均＜0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

乳腺癌在世界范圍內(nèi)是發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤，每年約100多萬(wàn)女性新發(fā)乳腺癌，而死于乳腺癌者更是多達(dá)40余萬(wàn)[8]。雖然隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、人們生活水平與健康意識(shí)提高，社會(huì)及醫(yī)學(xué)界對(duì)該病重視程度已逐漸提高，臨床上也逐步開(kāi)展早篩查、早診斷、早治療，且相關(guān)的檢查、診療技術(shù)及相應(yīng)器械不斷更新完善，但其發(fā)病率仍居高不下，且有上升趨勢(shì)。

表1 2組臨床療效對(duì)比 例(%)

表2 2組治療前后血清CEA、CA153、TPS水平比較(±s)

表2 2組治療前后血清CEA、CA153、TPS水平比較(±s)

注:①與治療前比較，P ＜0.05;②與對(duì)照組比較，P ＜0.05。

組別 n 時(shí)間 CEA/(mg/mL) CA153/(IU/mL) TPS/(IU/mL)觀察組 34 治療前治療后9.84 ±6.395.06 ±3.14①②73.65 ±38.2937.15±23.14①②448.73 ±216.72273.54 ±153.49①②對(duì)照組 34 治療前治療后9.92±6.047.14 ±3.81①75.21 ±42.9756.53 ±22.83①453.85 ±227.96354.32±147.82①

乳腺癌晚期尤其HER－2表達(dá)陽(yáng)性患者機(jī)體狀況較差，治療后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均高于HER－2表達(dá)陰性患者，在臨床上需要引起重視。相關(guān)研究結(jié)果顯示，HER－2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者相比其他患者的無(wú)發(fā)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間明顯縮短，無(wú)發(fā)展生存率與總生存率同樣明顯降低[9]。該類(lèi)腫瘤負(fù)荷較大、增殖指數(shù)較高，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且組織學(xué)分級(jí)較差，而激素受體呈陰性的比例更高。以往臨床上治療乳腺癌的方式主要包括手術(shù)、放療、化療及內(nèi)分泌治療、生物治療等，其中以化療與內(nèi)分泌治療作為主要的常規(guī)治療措施。單純應(yīng)用化療或內(nèi)分泌治療并不能提供穩(wěn)定、確切的臨床效果，對(duì)HER－2陽(yáng)性患者病情抑制能力較差，容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且細(xì)胞毒性的化療藥物常會(huì)造成晚期患者無(wú)法耐受而中斷治療甚至放棄治療的情況出現(xiàn)。因此臨床上需要尋求療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)較輕、耐受性好的治療方式來(lái)進(jìn)一步完善對(duì)HER－2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療。

近年來(lái)腫瘤細(xì)胞學(xué)與分子生物學(xué)在我國(guó)醫(yī)學(xué)界得到快速且全面的發(fā)展，在此基礎(chǔ)上分子靶向治療藥物及作用方式得到重視并逐漸研發(fā)、應(yīng)用于臨床。這種治療方式可以針對(duì)性極強(qiáng)地作用到細(xì)胞癌變的各個(gè)具體環(huán)節(jié)中，比如單一的介入到細(xì)胞信號(hào)傳統(tǒng)通路、抗腫瘤血管形成，或直接作用在細(xì)胞因子與受體、原癌/抑癌基因上，進(jìn)而在分子水平直接將惡性的生物學(xué)行為予以制止或逆轉(zhuǎn)，以此來(lái)控制腫瘤細(xì)胞分化、生長(zhǎng)，促使其消退。這種新型的生物治療方式的特異性極高，可以?xún)H針對(duì)單一的靶向目標(biāo)進(jìn)行攻擊，選擇性地治療某一類(lèi)蛋白質(zhì)分子或基因產(chǎn)物，對(duì)腫瘤細(xì)胞形成直接殺傷，而將對(duì)其他正常組織細(xì)胞的影響、損傷降至最低，其治療效果更為確切，而不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化療藥物則明顯降低[10]。

HER－2基因的過(guò)度表達(dá)通常意味著腫瘤惡性程度更高，更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且對(duì)放化療效果較差，這也是傳統(tǒng)治療措施療效不穩(wěn)定、易轉(zhuǎn)移的原因。曲妥珠單抗是高純度的重組DNA衍生人源性單克隆抗體，對(duì)HER－2受體具有極高的選擇性與針對(duì)性，是分子靶向治療藥物，也是針對(duì)HER－2陽(yáng)性表達(dá)的晚期乳腺癌患者新型的生物治療措施。有研究顯示，曲妥珠單抗可以對(duì)HER－2蛋白表達(dá)進(jìn)行有效抑制，干擾其他EGFR家族成員通過(guò)交聯(lián)而生成異質(zhì)二聚體，能夠使細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)降低傳遞[11];同時(shí)可以對(duì)HER－2受體內(nèi)吞降解進(jìn)行介導(dǎo)使細(xì)胞表面密度降低，從而對(duì)腫瘤生長(zhǎng)予以抑制。此外亦有研究表明該藥物能夠通過(guò)對(duì)HER－2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)其抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)、補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用(CDC)等機(jī)制對(duì)腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)行抑制[12]。國(guó)外研究顯示，使用曲妥珠單抗治療HER－2陽(yáng)性晚期乳腺癌具有較高的臨床有效率，如與傳統(tǒng)化療方式聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高臨床療效[13]。而其他大樣本量研究也表明，曲妥珠單抗治療HER－2陽(yáng)性乳腺癌后，患者血清內(nèi)CA153、CEA等相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降，相比傳統(tǒng)化療，其降低效果更為顯著[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后客觀有效率、臨床收益率均明顯高于對(duì)照組，血清CEA、CA153、TPS水平明顯低于對(duì)照組，提示曲妥珠單抗聯(lián)合TAX化療方案治療HER－2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者效果更好，能夠有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，顯著控制目標(biāo)病灶發(fā)展，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 王研，李俊杰，狄根紅，等.曲妥珠單抗治療141例人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌的回顧性分析[J].中華腫瘤雜志，2010，32(11):864 －867

[2] 劉君，楊艷芳，顧林，等.曲妥珠單抗在HER－2陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2014，21(16):1065－1068

[3] Gatta LB，Incardona P，Cadei M，et al.Simultaneous fluorescence immunophenotyping and Her－2/neu genotyping(FICTION)in breast carcinoma candidates to target therapy[J].Appl Immunohistochemmol Morphol，2012，20(4):413 －420

[4] 馬飛，徐兵河，李慧慧，等.曲妥珠單抗治療拉帕替尼耐藥的人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌的臨床療效分析[J].中華腫瘤雜志，2013，35(7):521 －524

[5] 李偉，潘燕，李學(xué)軍，等.HER2陽(yáng)性乳腺癌治療藥物曲妥珠單抗耐藥機(jī)制及新一代靶向藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30(1):48 －51

[6] 郭予武，吳志海，鐘俊勇，等.曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(15):2648 －2649

[7] 廖寧，張國(guó)淳，李學(xué)瑞，等.新輔助紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗在表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌患者中的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中華腫瘤雜志，2010，32(7):544－547

[8] 謝奕彪，邊莉，王濤，等.曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)方案在乳腺癌新輔助化療中安全性的觀察和分析[J].中國(guó)癌癥雜志，2012，22(5):396 －398

[9]張聚良，姚青，陳江浩，等.曲妥珠單抗對(duì)HER－2陽(yáng)性早期乳腺癌外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21(2):279－281

[10] 宋金潔，王濤，邊莉，等.曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物應(yīng)用于Her－2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助治療初步臨床研究[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2013，27(2):97 －100

[11] 曹蔚云.曲妥珠單抗的藥理作用與臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(21):3387 －3389

[12] 吳梅紅，王梅，王薇，等.氟維司群聯(lián)合曲妥珠單抗治療芳香化酶抑制劑耐藥的晚期Luminal B型(HER－2陽(yáng)性)乳腺癌的療效觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，17(6):512－515

[13] Kuo SJ，Wang BB，Chang CS，et al.Comparison of immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization assessment for HER－2/neu status in Taiwanese breast cancer patients[J].Taiwan J Obstet Gynecol，2007，46(2):146 － 151

[14] 郭繼紅，徐兵河，馬飛，等.曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療人表皮生子因子受體2陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效和安全性[J].中華腫瘤雜志，2014，12(5):372－376