裴 瑞，高 珩

(1.陜西省咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院，陜西咸陽(yáng)712000;2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，陜西西安710068)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetiCRetinopathy，DR)是視網(wǎng)膜在長(zhǎng)期缺血狀態(tài)下誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成的病變，視網(wǎng)膜新生血管形成是其主要病理特征，其發(fā)病率為30%～50%[1]。該病發(fā)病機(jī)制主要是因糖代謝紊亂、毛細(xì)血管改變和血流淤滯引起視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧、缺血。炎癥參與DR的進(jìn)展，隨著視網(wǎng)膜病變分期的升高其炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈[2]。早期的視網(wǎng)膜病變(Ⅰ～Ⅲ期)通過(guò)綜合治療是可以逆轉(zhuǎn)的，但目前臨床上對(duì)增殖期視網(wǎng)膜病變尚無(wú)有效的治療方法，因此防治DR唯一有效的手段是早期診斷和早期治療[3]。復(fù)方血栓通膠囊的主要成分為三七、丹參和黃芪，具有活血化瘀和益氣養(yǎng)陰的作用，能擴(kuò)張血管，降低血小板聚集，改善微循環(huán)[4]。羥苯磺酸鈣作為一種血管保護(hù)劑，可以改善局部血液循環(huán)，已廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病、DR中，療效顯著，但其對(duì)炎癥細(xì)胞因子的影響卻鮮有報(bào)道[5]。本研究觀察了血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療早期DR患者的臨床療效及對(duì)血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs－CRP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF－1)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院2010年12月—2014年12月收治的早期DR患者64例，均符合1997年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)第三屆全國(guó)眼科學(xué)術(shù)會(huì)討論通過(guò)的標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)有DR病變史[6]。排除高血糖未有效控制者，合并其他眼病者(如視網(wǎng)膜脫離、青光眼、葡萄膜炎、視神經(jīng)疾病等)，合并有嚴(yán)重心、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病者，已行手術(shù)治療者，妊娠或哺乳期婦女，有藥物過(guò)敏史者，近1個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)及患者、家屬知情同意。將患者隨機(jī)分為 2組:觀察組32例，男17例，女15例;年齡43～74(56.4±2.1)歲;病程10～61(35.8±1.3)個(gè)月;微血管瘤12例，出血斑15例，黃斑水腫5例。對(duì)照組32例，男16例，女16例;年齡42～76(55.3±1.2)歲;病程12～64(40.2±1.4)個(gè)月;微血管瘤13例，出血斑13例，黃斑水腫6例。 2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予羥苯磺酸鈣片(寧夏康亞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030809)口服，3粒/次，3次/d，連用5個(gè)月。治療過(guò)程中要保證合理的飲食，可以口服降血糖藥物或皮下注射胰島素保證血糖水平平穩(wěn)，對(duì)伴有高血壓、血脂等異常情況者給予降壓、降脂藥物處理。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方血栓通膠囊(廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10960081)口服，500 mg/次，3次/d，連用5個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ① 2組治療前后進(jìn)行視野、眼底血管熒光造影、OCT等檢查，觀察視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度變化。眼部血管瘤用X射線拍片及電子計(jì)算機(jī)X射線斷層進(jìn)行定位及定性[7]。OCT檢查時(shí)以視盤及黃斑為中心對(duì)其周圍視網(wǎng)膜進(jìn)行環(huán)形掃描，自動(dòng)掃描3次后由計(jì)算機(jī)記錄并輸出平均值，計(jì)數(shù)黃斑厚度。②治療前后清晨抽取受檢者5 mL空腹靜脈血，將其注入EDTA抗凝管中，以3500 r/min離心10 min，取血清測(cè)hs－CRP、VEGF和IGF－1水平。血清hs－CRP測(cè)定采用免疫比濁法，血清VEGF、IGF－1測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，具體操作按照說(shuō)明書進(jìn)行，試劑盒由北京華科泰生物技術(shù)公司提供。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]顯效:患者視力改善＞2行，眼底水腫病變大部分吸收，眼底出血以及眼底出血滲出病變明顯改善;有效:患者視力改善1～2行，眼底水腫病變部分吸收，眼底出血以及眼底出血滲出病變部分改善;無(wú)效:患者視力無(wú)改善，眼底水腫病變無(wú)吸收，眼底出血以及眼底出血滲出病變均無(wú)改善甚至加重。顯效+有效為總有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料用例(%)表示，應(yīng)用t或χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效和復(fù)發(fā)情況比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05);療程結(jié)束后1個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效和復(fù)發(fā)情況比較 例(%)

2.2 2組治療前后視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度比較 2組治療后視野灰度值、血管瘤體積均較治療前明顯降低(P均＜0.05)。觀察組治療后出血斑面積、黃斑厚度均較治療前明顯降低 (P均＜0.05)，對(duì)照組出血斑面積、黃斑厚度治療后無(wú)明顯變化(P＞0.05)。觀察組視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均＜0.05)。見表2。

表2 2組治療前后視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度比較(±s)

表2 2組治療前后視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度比較(±s)

注:①與治療前比較，P ＜0.05;②與對(duì)照組比較，P ＜0.05。

組別 n 時(shí)間 視野灰度值/% 血管瘤/μm3 出血斑/mm2 黃斑厚度/μm觀察組 32治療前治療后4.22±0.161.34 ±0.18①②18.40 ±2.3210.36 ±3.58①②2.91 ±0.631.07 ±0.67①②390.0 ±9.63300.1 ±3.20①②對(duì)照組 32治療前治療后4.24 ±0.182.26 ±0.19①19.08 ±2.6613.26 ±2.37①2.71 ±0.021.97 ±0.67400.2±11.63370.2±12.63

2.3 2組治療前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比較 2組治療后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平均較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均＜0.05)。見表3。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組在治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表3 2組治療前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比較(±s)

表3 2組治療前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比較(±s)

注:①與治療前比較，P ＜0.05;②與對(duì)照組比較，P ＜0.05。

組別 n 時(shí)間 hs－CRP/(mg/L) VEGF/(Pg/mL) IGF－1/(ng/mL)觀察組 32治療前治療后10.8 ±3.14.0 ±1.7①②141.3 ±27.285.6±14.9①②171.5 ±33.890.1 ±20.4①②對(duì)照組 32治療前治療后11.3 ±3.76.2±2.1①139.5 ±26.4102.5±21.7①169.4 ±33.5121.4 ±29.6①

3 討論

DR是糖尿病微血管并發(fā)癥中的一種，是一種具有特異性改變的眼底病變[9]。病變主要分為非增殖期和增殖期，非增殖期主要表現(xiàn)為眼底的微動(dòng)脈瘤、靜脈串珠樣改變、點(diǎn)狀出血、硬性滲出等，如果病情進(jìn)一步發(fā)展將會(huì)導(dǎo)致患者視力減退乃至失明[10]。本病發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，但與患者的病程、胰島功能、血糖、血液流變學(xué)及相關(guān)細(xì)胞因子等相關(guān)。糖尿病患者隨著病程的進(jìn)展，出現(xiàn)胰島素及細(xì)胞代謝的異常，可引起患者眼組織、神經(jīng)及血管微循環(huán)的改變，眼的血液供應(yīng)及微循環(huán)降低，導(dǎo)致視功能受損。另外患者長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可使血紅蛋白糖基化，血紅蛋白糖基化后可使組織缺氧，紅細(xì)胞變形能力變差，血中血小板的黏附力及聚集功能升高，視網(wǎng)膜血液的有效灌流量減少，導(dǎo)致血液微循環(huán)障礙及微血栓的形成，出現(xiàn)缺氧缺血狀態(tài)，最終形成視網(wǎng)膜病變[11]。美國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示[12]，糖尿病病程在10年以內(nèi)患者視網(wǎng)膜病變的患病率約為7%，病程10～15年患者患病率約為26%，病程超過(guò)15年患者患病率約為63%，其中增殖性病變占18%，完全失明者約占20%。因此，早診斷、早治療對(duì)于改善或延緩DR的發(fā)展，保護(hù)患者的視力顯得尤為重要。

目前，藥物干預(yù)仍是預(yù)防和治療DR的主要手段[13]。復(fù)方血栓通膠囊由丹參、三七、黃芪、玄參四味藥組成，三七可縮短凝血及凝血酶原時(shí)間，抑制血小板聚集、血栓形成及血管通透性的增加，改善血管微循環(huán)[14]。三七總皂苷、黃酮苷是三七中的有效成分，可以通過(guò)抗氧化作用抑制細(xì)胞的凋亡[15]。黃芪、玄參不僅可以改善微循環(huán)，而且有抗脂質(zhì)過(guò)氧化等作用[16]。羥苯磺酸鈣能夠降低毛細(xì)血管的通透性，抑制還原酶的產(chǎn)生，減少山梨醇的形成，有助于減輕內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性及功能的紊亂性，降低血液黏稠度;可通過(guò)抑制和逆轉(zhuǎn)全血和血漿的高黏滯性、毛細(xì)血管高通透性、血小板高活性而抑制血栓形成，改善視網(wǎng)膜血液循環(huán)，降低視網(wǎng)膜血管的毛細(xì)血管脆性和高滲透性，穩(wěn)定血－視網(wǎng)膜屏障，從而減輕視網(wǎng)膜滲出和出血[17]。羥苯磺酸鈣還有抗氧化作用，可增強(qiáng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶活性，抑制主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性的動(dòng)脈舒張作用，改善微循環(huán)[18]。肖賽筠等[19]報(bào)道，復(fù)方血栓通膠囊和羥苯磺酸鈣聯(lián)用可以改善血小板的聚集性，更可改善DR患者血液淤滯、毛細(xì)血管的閉塞。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效及視野灰度值、血管瘤、出血斑、黃斑水腫的改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。

近來(lái)研究表明，炎癥反應(yīng)參與DR的發(fā)展。非特異性炎癥因子hs－CRP可以刺激自由基的產(chǎn)生，增加氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，引起局部炎癥，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，繼而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終引起DR，并且其血清水平與病變程度一致[20]。VEGF可以激活內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)某些基因，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，上調(diào)血漿纖溶酶原激活物表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)變性，誘導(dǎo)新生血管形成，是目前所知最強(qiáng)的血管生成因子。正常情況下，血液中的IGF－1由于血－視網(wǎng)膜屏障的存在而無(wú)法進(jìn)入眼組織，但在病理情況下，由于長(zhǎng)期高血糖的作用，血－視網(wǎng)膜屏障破壞，蛋白質(zhì)糖基化及交叉連接可以損傷視網(wǎng)膜，使IGF－1進(jìn)入眼內(nèi);同時(shí)，由于炎癥作用使單核細(xì)胞侵入，導(dǎo)致IGF－1釋放，增加毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍的細(xì)胞合成DNA，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管的形成和纖維組織增加。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平均明顯降低，并且觀察組較對(duì)照組降低更明顯。

綜上所述，復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療早期DR效果顯著，長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥，可有效改善患者臨床癥狀，減輕局部炎癥反應(yīng)，延緩血管增殖，降低復(fù)發(fā)率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

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