何東初，米佳蕾

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北武漢430070)

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)常見且嚴(yán)重的系統(tǒng)損害，也是導(dǎo)致SLE患者死亡的主要原因[1]。25%的SLE患者以腎臟受累為首發(fā)癥狀，約50%SLE患者在病情發(fā)展中會(huì)導(dǎo)致腎臟損害，最終發(fā)展為狼瘡性腎炎，腎活檢發(fā)現(xiàn)幾乎所有的SLE患者發(fā)現(xiàn)有不同程度腎臟損害[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物的廣泛應(yīng)用可顯著延緩患者的病情進(jìn)展，但只有70%～80%的患者顯效，同時(shí)存在毒副作用大等問題[3]。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療雖不如西藥起效快，但在減輕西藥毒副反應(yīng)、提高治療效果、降低復(fù)發(fā)率等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。2013—2014年筆者通過隨機(jī)對(duì)照方法探討了清腎方結(jié)合西藥治療活動(dòng)期LN的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時(shí)期在本院住院及門診就診的LN患者60例，診斷參照1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)制定的SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)[4];且有明確腎臟損害:24 h尿蛋白總量持續(xù)＞0.5g或尿蛋白(?或?)，或血尿、管型尿，或出現(xiàn)腎功能減退。LN活動(dòng)性以SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)價(jià)，均≥10分。中醫(yī)診斷參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]?；颊吣挲g18～68歲，腎功能正?；蛱幱谀I功能不全代償期(SCr＜177 μmol/L)，臨床依從性良好，均簽訂本試驗(yàn)相關(guān)知情同意書。排除合并其他彌漫性結(jié)締組織病、藥物性狼瘡、重疊綜合征者，合并有心、腎、腦、造血系統(tǒng)等原發(fā)病者，妊娠、哺乳期婦女和精神疾病者，治療中出現(xiàn)合并其他疾病影響藥物療效觀察者，未按規(guī)定治療者，用藥治療期間合并使用其他細(xì)胞毒藥物、生物制劑等可能影響試驗(yàn)觀察者，過敏、用藥中途退出等影響臨床療效判斷者。將患者隨機(jī)分為 2組:治療組30例，男3例，女27例;年齡17～58(37.41±10.03)歲;病程10～58(23.57±8.47)個(gè)月。對(duì)照組30例，男2例，女28例;年齡19～57(38.21 ±9.62)歲;病程 11～61(22.85 ±8.97)個(gè)月。 2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予潑尼松1 mg/(kg·d)口服，6周后開始緩慢減量，逐漸減至5～10 mg/d維持甚至終身服用;環(huán)磷酰胺(CTX)0.5～1.0 g/m2加入250 mL生理鹽水或5%葡萄糖液中緩慢靜滴，連續(xù)6次，后改為每3個(gè)月1次，維持1～2年;其他治療措施包括控制血壓、降脂、抗凝等一般治療。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服自擬清腎方，方藥組成:黃柏30 g、白花蛇舌草 30 g、露蜂房 15 g、生地 30 g、山茱萸 10 g、金櫻子10 g、黃芪45 g、川芎10 g、全蝎 5 g、紅花 10 g、益母草 30 g、土茯苓 15 g、車前子 15 g、石葦 15 g、甘草 10 g，每日 1 劑，水煎分2次服，連服3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ① 2組臨床療效;②治療前后SLEDAI積分及中醫(yī)證候分級(jí)量化表評(píng)分(SLEFI)變化;③治療前后實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)，包括血沉(ESR)、24 h尿蛋白、血清白蛋白(ALB)、補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體 C4、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、血清 IgG、人高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、白細(xì)胞介素(IL)－17水平以及抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(ds－DNA)陽性率;④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中的疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定。臨床緩解:患者主要癥狀、體征基本消失，臨床證候積分減少≥90%，24 h尿蛋白定量＜0.2g，腎功能恢復(fù)或保持正常;顯效:癥狀、體征基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，臨床證候積分減少≥70%，24 h尿蛋白定量＜1.0 g，腎功能恢復(fù)或接近正常;有效:臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，臨床證候積分減少≥30%，24 h尿蛋白定量1.0～3.5 g，腎功能較治療前有改善;無效:臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)甚至出現(xiàn)惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)以SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 2組治療前后SLEDAI及SLEFI評(píng)分比較 治療前 2組SLEDAI及SLEFI評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05);治療后 2組SLEDAI及SLEFI評(píng)分均較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P均＜0.05)。見表2。

表2 2組SLEDAI及SLEFI評(píng)分比較(±s，分)

表2 2組SLEDAI及SLEFI評(píng)分比較(±s，分)

注:①與治療前比較，P ＜0.05;②與對(duì)照組比較，P ＜0.05。

組別 n SLEDAI治療前 治療后SLEFI治療前 治療后治療組 3016.53±3.058.69±2.56①② 19.25±4.238.02±1.74①②對(duì)照組 3016.42±3.0310.72±2.43① 18.96±4.1111.87±2.19①

2.3 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療后 2組ALB、尿RBC、24 h 尿蛋白、ESR、CRP、補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體 C4、IgG、HMGB1、IL－17水平均較治療前明顯改善(P均＜0.05)，且除尿RBC水平外其余指標(biāo)治療組改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均＜0.05)。見表3。

表3 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表3 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

注:①與治療前比較，P ＜0.05;②與對(duì)照組比較，P ＜0.05。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療組(n=30)治療前 治療后對(duì)照組(n=30)治療前 治療后ALB/(g/L) 26.28±7.3135.39±5.63①② 25.94±7.4230.89±5.29①尿 RBC/μL 151.86±105.1796.25±101.44① 148.7±104.7499.62±102.31①24 h尿蛋白/g 4.57±1.981.85±0.63①② 4.63±2.012.27±0.74①ESR/(mm/h) 48.77±5.2113.21±6.54①② 49.93±4.9825.29±8.46①CRP/(mg/L) 19.38±2.459.02±2.27①② 19.18±3.0113.39±2.97①補(bǔ)體 C3/(g/L) 0.53±0.181.03±0.20①② 0.50±0.210.62±0.23①補(bǔ)體 C4/(g/L) 0.08±0.030.16±0.03①② 0.09±0.030.14±0.02①IgG/(g/L) 18.39±4.548.85±3.67①② 18.63±5.0110.97±3.14①HMGB1/(Pg/mL) 59.87±3.4225.48±3.25①② 59.64±3.7743.35±6.26①IL－17/(Pg/mL) 42.64±5.7719.65±3.72①② 43.35±6.2621.89±4.15①

2.4 2組治療前后ANA、抗ds－DNA陽性情況比較 治療后 2組ANA、抗ds－DNA陽性率均明顯降低(P均＜0.05)，但 2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見表4。

表4 2組治療前后ANA、抗ds－DNA陽性情況比較 例

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，治療組出現(xiàn)胃腸道癥狀1例，肝功能損害1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7%;對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道癥狀3例，感染2例，女性月經(jīng)不調(diào)1例，肝功能損害2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為27%。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于治療組(P＜0.05)。出現(xiàn)上述反應(yīng)的個(gè)體經(jīng)給予積極抗感染、護(hù)胃、護(hù)肝、調(diào)經(jīng)等對(duì)癥支持治療后，癥狀均好轉(zhuǎn)或消失，可繼續(xù)原方案治療。

3 討論

中醫(yī)并沒有LN的病名，但依據(jù)患者的證候特點(diǎn)，可歸屬于“蝴蝶斑”“日曬瘡”“水腫”“腎痹”等范疇。LN由內(nèi)外多種因素所致，責(zé)之于先天稟賦不足、肝腎虧虛，后天失養(yǎng)，復(fù)感濕熱火毒之邪，致使氣血運(yùn)行不暢，日久則熱毒之邪注于下焦，內(nèi)陷于腎，耗傷腎陰，在病初期以熱毒熾盛、陰血不足為主，后期病邪深入臟腑，陰損及陽，導(dǎo)致正氣虧虛;氣血瘀滯，毒邪留戀，而使病情纏綿難愈，陰虛內(nèi)熱、腎元不足是本病發(fā)生之內(nèi)因，內(nèi)傷外感是其外因。同時(shí)熱灼津液，血行不暢，瘀血停滯，氣虛無力化水，則生濕邪。由此可見“毒”“濕”“瘀”是導(dǎo)致LN發(fā)生發(fā)展的重要因素，尤其在病變活動(dòng)期以標(biāo)實(shí)為主，表現(xiàn)出明顯的盤狀紅斑、蝶形紅斑、口腔潰瘍、光過敏、關(guān)節(jié)炎、水腫、蛋白尿等邪熱亢盛之象，對(duì)于活動(dòng)期LN，其治療方法宜以清熱解毒、活血化瘀為大法，旨在迅速控制病情，緩解臨床癥狀，同時(shí)由于LN患者病程較長(zhǎng)，病情容易反復(fù)，活動(dòng)期患者常呈現(xiàn)虛實(shí)夾雜之癥，治宜清熱解毒、益氣滋陰，同時(shí)兼顧祛除瘀血、濕濁之病理產(chǎn)物。清腎方是我院治療LN的經(jīng)驗(yàn)方，方中黃柏、生地、白花蛇舌草清熱解毒;生黃芪、山茱萸、金櫻子益氣滋陰;紅花、川芎、益母草、全蝎活血化瘀;土茯苓、車前子、石葦利濕祛濁;甘草補(bǔ)中益氣，調(diào)和藥性。以上藥物合用，起到清熱解毒、益氣滋陰、化瘀祛濕的作用，既可控制活動(dòng)期熱毒熾盛之邪，又能補(bǔ)先后天之不足，兼能祛除瘀、濕之病理因素，起到內(nèi)外、標(biāo)本兼治之功，使腎氣充，腎水足，伏邪除，陰陽平衡，疾病乃康。治療后患者腎功能改善明顯，且未觀察到與清腎方相關(guān)的不良反應(yīng)，安全性好，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

T輔助細(xì)胞(Th)在LN的發(fā)病中起著重要作用，Th細(xì)胞通過分泌相關(guān)細(xì)胞因子以誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)其增殖、形成致病性的自身抗體與免疫復(fù)合物，攻擊損傷機(jī)體的器官組織。而近幾年研究發(fā)現(xiàn)了新型的細(xì)胞亞群——Th17型細(xì)胞，其主要分泌IL－17，可誘導(dǎo)嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)。IL－17在病變?cè)缙诩撮_始表達(dá)，它的主要功能是促炎作用，介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶等炎性遞質(zhì)、細(xì)胞因子及趨化因子等的表達(dá)，引起炎性細(xì)胞向靶器官、組織聚集，造成組織器官的損害[4]。LN患者的外周血單核細(xì)胞在加入IL－17培養(yǎng)時(shí)會(huì)產(chǎn)生更多的總IgG、抗dsDNA抗體及 IL－6，參與 B細(xì)胞的激活[4]，提示其參與了LN免疫紊亂，可能作為急性炎癥的啟動(dòng)因素參與了LN的免疫發(fā)病過程。有研究顯示，IL－17與疾病的活動(dòng)指數(shù)與有明顯相關(guān)性，其參與SLE病情的進(jìn)展與活動(dòng)，可預(yù)測(cè)LN發(fā)病，早期診斷LN[6]。HMGB1具有多種生物功能，通常作為細(xì)胞核內(nèi)蛋白，也可被分泌到細(xì)胞外充當(dāng)炎性遞質(zhì)，是炎癥和免疫應(yīng)答過程中的重要因子，可促進(jìn)多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活，促進(jìn)多種免疫、炎性及固有細(xì)胞活化，促進(jìn)大量細(xì)胞因子的生成，發(fā)揮多種生物學(xué)功能[7]。Feng等[8]通過檢測(cè)LN患者外周血HMGB1水平，發(fā)現(xiàn)其與腎小球細(xì)胞增殖正相關(guān)，伴有腎小球系膜細(xì)胞的過度增殖，提示HMGB1在腎臟損傷進(jìn)程中可能涉及促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生。此外，Tian等[9]從分子角度研究HMGB1參與LN的發(fā)病機(jī)制，結(jié)果顯示其是作為損傷性指標(biāo)DNA的免疫復(fù)合物中重要的組成部分參與LN發(fā)病。血清HMGB1水平與疾病的活動(dòng)指數(shù)具有相關(guān)性，其可作為狼瘡活動(dòng)性的指標(biāo)[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組;2組治療后SLEDAI積分及SLEFI評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室各檢查指標(biāo)均較治療前明顯改善，治療后除尿紅細(xì)胞、ANA及ds－DNA陽性率外，其余指標(biāo)治療組改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組;治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。提示清腎方聯(lián)合西藥治療活動(dòng)期LN療效滿意，可明顯降低患者疾病活動(dòng)性指標(biāo)ESR、IgG、24h尿蛋白、HMGB1、IL－17水平，提高血清補(bǔ)體C3、C4水平，且安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。其作用機(jī)制可能涉及下調(diào)炎性遞質(zhì)HMGB1、IL－17的表達(dá)，從而減輕機(jī)體免疫性損傷。

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