張賀洋，于錦香，顏曉菁，張 蕊，高 然，王 玥，俞欽川，李 艷

全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病血清血脂變化規(guī)律的研究

張賀洋，于錦香，顏曉菁，張 蕊，高 然，王 玥，俞欽川，李 艷*

目的 探討全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合三氧化二砷(ATO)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)過程中血清血脂的變化規(guī)律。方法 回顧分析經(jīng)全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷誘導(dǎo)完全緩解后，兩種藥物聯(lián)合鞏固治療2個周期的急性早幼粒細(xì)胞白血病住院患者49例。分別于治療前、完全緩解后(CR)、聯(lián)合用藥鞏固治療第1個周期結(jié)束及第2周期結(jié)束，檢測血清血脂指標(biāo)-血清三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC)。并對血脂指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果 經(jīng)ATRA聯(lián)合ATO治療完全緩解后，患者血脂與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。完全緩解后鞏固治療1個周期，血清TG及TC 水平升高(P<0.05)。完全緩解后鞏固治療2個周期，分別與治療前、完全緩解后及鞏固治療1個周期比較，血清TG及TC升高(P<0.01)。結(jié)論 APL患者經(jīng)ATRA聯(lián)合ATO治療會導(dǎo)致血脂升高。

急性早幼粒細(xì)胞白血病;全反式維甲酸;三氧化二砷;血脂異常

0 引言

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia，APL)是一種特殊類型的急性髓系白血病，發(fā)病率占AML的10%左右。95%以上的APL患者具有特征性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(15∶17)，形成早幼粒細(xì)胞白血病/維甲酸受體a融合基因，即PML/RARa。APL因其起病急，病情重，有明顯出血傾向的特點，曾是一種兇險的急性髓系白血病。ATRA和ATO作為目前治療APL最有效的藥物，通過作用于PML/RARa融合基因，使APL的預(yù)后明顯改善，CR率已經(jīng)達(dá)到90%左右[1]，多數(shù)患者有望治愈。在臨床應(yīng)用ATRA聯(lián)合ATO治療APL中,常見不良反應(yīng)有皮膚干燥、頭痛、惡心、肝功異常，嚴(yán)重者出現(xiàn)維甲酸綜合征[2]。然而血脂異常在ATRA聯(lián)合ATO治療APL中研究甚少。本研究回顧49例經(jīng)ATRA聯(lián)合ATO誘導(dǎo)完全緩解后，經(jīng)兩藥維持治療2個周期患者的血脂指標(biāo)，分析血脂變化規(guī)律，初步探討ATRA及ATO對血脂影響的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料 49例患者為我院血液科2011年2月至2014年3月經(jīng)全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷誘導(dǎo)完全化解后兩種藥物聯(lián)合鞏固治療2個周期的急性早幼粒細(xì)胞白血病住院患者，其中男27例，女22例，年齡22～57歲，中位年齡42歲?；颊邿o家族性高脂血癥，治療期間無特殊高脂肪、高營養(yǎng)飲食及應(yīng)用影響脂代謝的藥物。治療過程中，每個治療周期均進(jìn)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及融合基因檢測，如出現(xiàn)死亡或疾病復(fù)發(fā)則排除該病例。APL的診斷、完全緩解及復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)參照急性早幼粒細(xì)胞白血病中國診療指南(2011年版)。

1.2 治療方案 確診APL給予口服ATRA,10 mg/(m2· d)聯(lián)合ATO,0.16 mg/(kg·d)靜脈滴注雙誘導(dǎo)治療，對癥輸注血小板及血漿補充凝血因子防治出血，輸注紅細(xì)胞糾正貧血，對癥抗感染支持治療。如果外周血白細(xì)胞大于10×109/L或升高大于就診時3倍，給予口服羥基脲或靜點柔紅霉素，直至外周血及骨髓完全緩解。緩解后以下述給藥方案為一個維持治療周期:ATRA 10 mg/(m2·d)×14 d,間歇14 d;ATO 0.16 mg/(kg·d)×14 d。

1.3 試劑和材料 全反式維甲酸產(chǎn)自山東良福制藥有限公司，三氧化二砷產(chǎn)自北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司。血脂檢測儀器為日本日立公司7600210全自動生化分析儀及配套定標(biāo)液、質(zhì)控物和試劑。

1.4 檢測方法和指標(biāo) 患者禁食12～14 h后,于次日清晨采血3 mL送實驗室測血清總膽固醇(TC)、血清三酰甘油(TG),同時測定患者身高及體重,計算體重指數(shù)(BMI)。采血及測量時機(jī)分別為初次診斷、完全緩解及完全緩解后經(jīng)ATRA聯(lián)合ATO鞏固治療1、2個周期后。參考值：TG 0.00～1.71 mmol/L，TC 0.00～5.72 mmol/L，BMI 18.5～23.9 kg/m2。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，單因素方差分析，組間比較采用LSDt檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

完全緩解后，TG、TC與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；維持治療1個周期后，患者TG、TC較治療前及完全緩解后升高(P<0.05)；維持治療2個周期后，患者TG、TC較前3個時間點均升高(P<0.01)。見表1。

3 討論

ATRA和ATO作為目前治療APL最有效的藥物，引起的不良反應(yīng)也逐漸引起重視。常見不良反應(yīng)有皮膚干燥、頭痛、惡心、肝功異常，嚴(yán)重者出現(xiàn)維甲酸綜合征。部分患者出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐、肌肉酸痛、感覺減退、水腫、心悸、I度-AVB、Q-T間期延長[3]。罕見不良反應(yīng)有急性胰腺炎、高鈣血癥、男子不育、骨髓纖維化、骨髓壞死、血栓栓塞、肌炎和Sweet綜合征等[4-5]。本研究結(jié)果顯示，隨著ATRA聯(lián)合ATO治療時間的延長，患者血清TG及TC逐漸升高，但BMI未見明顯變化。目前ATRA及ATO引起血脂異常的機(jī)制尚不清楚。

表1 治療前后TC、TG及BMI比較(n=49)

注：*與治療前、完全緩解、維持治療1個周期比較，P<0.01

有報道，ATRA可引起高三酰甘油血癥，同時推測ATRA引起高脂血癥的可能機(jī)制，除與ATRA刺激肝臟，使TC、TG合成增加外，還與載脂蛋白組分的比例失調(diào)有關(guān)[6]。國內(nèi)顧偉英等[7]報道，72例APL患者經(jīng)ATRA治療2周后，其TG水平升高，NB4細(xì)胞及NB4細(xì)胞在ATRA作用后培養(yǎng)液中TG較對照組明顯升高?？紤]ATRA治療APL過程中引起高三酰甘油血癥，可能與APL細(xì)胞代謝有關(guān)。

三氧化二砷靜脈給藥組織分布廣，停藥時檢測組織中砷含量由高到低依次為皮膚、卵巢、肝臟、腎臟、脾臟、肌肉組織等。除了多角質(zhì)組織如：皮膚、毛發(fā)，指甲等，大部分組織可迅速將砷清除，少部分在骨骼、牙齒蓄積。砷在人體內(nèi)由肝臟代謝，經(jīng)腎臟以尿液排出。砷代謝十分復(fù)雜，在人體內(nèi)有2條主要的代謝途徑：①五價砷還原為三價砷；②利用S-腺苷甲硫氨酸為供者，還原性谷胱甘肽為輔因子，通過氧化甲基化反應(yīng)，使三價砷轉(zhuǎn)化為甲基產(chǎn)物[8]。有研究表明，血脂異常與DNA氧化損傷有關(guān)。砷在機(jī)體發(fā)生甲基化為主的生物轉(zhuǎn)化過程，需要消耗大量的甲基供體，致使因甲基供體不足而難以及時清理體內(nèi)的自由基，使機(jī)體長期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，影響細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層及DNA的正常甲基化過程，引起DNA氧化損傷。8-羥基脫氧尿苷/肌酐(8-OHdG/Cr)是DNA氧化損傷的關(guān)鍵指標(biāo)。研究顯示，長期砷暴露高血脂的人群的尿8-OHdG/Cr水平顯著升高。其DNA氧化損傷程度加劇，表明砷劑引起血脂異?？赡芘c機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)[9]。

APL是一種有望治愈的急性白血病，患者遠(yuǎn)期血脂問題值得注意[10]。目前單獨應(yīng)用ATRA或ATO治療APL均有導(dǎo)致血脂升高的報道，但機(jī)制不十分清楚?？赡芘c藥物刺激肝臟、APL細(xì)胞代謝及砷在體內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)。本研究中，隨著藥物聯(lián)合應(yīng)用時間延長，患者逐漸出現(xiàn)血脂異常，兩藥之間是否存在共同引起血脂異常的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。血脂異常是中國人群缺血性心血管病發(fā)病的獨立危險因素[11-15]。高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病[16]。最近完成的幾項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果顯示，降低血脂可以使各種心血管事件，如心肌梗死，腦血管意外等的危險性降低高達(dá)30%。其中心肌梗死危險性下降高達(dá)62%[17-18]。在應(yīng)用ATRA及ATO治療APL過程中需監(jiān)測血脂，對于血脂升高患者需進(jìn)行生活方式干預(yù)，必要時給予藥物治療。他汀類藥物是可以顯著改善患者預(yù)后的調(diào)脂藥物。若TG嚴(yán)重升高，為降低胰腺炎風(fēng)險，可首選貝特類或煙酸類藥物治療[19]。

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Research on the changes of serum lipid of acute promyelocytic leukemia treated by all-trans retinoic acid in combination with arsenic trioxide

ZHANG He-yang,YU Jin-xiang,YAN Xiao-jing，ZHANG Rui,GAO Ran,WANG Yue,YU Qin-chuan,LI Yan*

(The First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang 110001,China)

Objective To explore the changes of serum lipid of acute promyelocytic leukemia (APL) treated by all-trans retinoic acid in combination with arsenic trioxide.Methods 49 hospitalized patients with acute promyelocytic leukemia who attained complete remission by using all-trans retinoic acid in combination with arsenic trioxide and then consolidated for two cycles were retrospectively analyzed.The index of serum lipid(serum triglycerides,serum total cholesterol) were detected and statistical analysis was performed respectively before treatment,after complete remission (CR),at the end of the first and second cycle of combination consolidation treatment.Results After complete remission, no significant change was observed in the indexes of serum lipid (P>0.05). At the end of the first cycle of combination consolidation treatment, the serum triglyceride and cholesterol increased (P<0.05); and the indexes continued to raise at the end of the second cycle of treatment (P<0.01).Conclusion Patients with APL treated by ATRA combined with ATO can lead to elevated blood lipids.

Acute promyelocytic leukemia; All-trans retinoic acid; Arsenic trioxide; Dyslipidemia

2014-08-25

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科,沈陽 110001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201504011