王琳 周計(jì)雪

老年結(jié)核病抗結(jié)核藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

王琳 周計(jì)雪

王琳 主任醫(yī)師

抗結(jié)核藥物性肝損傷(TB-DILI)是老年結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療過(guò)程中最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng),患者常因此不得不調(diào)整抗結(jié)核治療方案甚至中斷抗結(jié)核治療,從而導(dǎo)致菌株耐藥、復(fù)治、治療失敗,嚴(yán)重情形可導(dǎo)致病人由于重癥DILI貽誤抗結(jié)核治療致結(jié)核病情惡化而死亡。重癥DILI也可能發(fā)生死亡的嚴(yán)重后果。

1 TB-DILI定義

TB-DILI 是指在使用抗結(jié)核藥物過(guò)程中,由于藥物和(或)其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致的病理過(guò)程。

2 流行病學(xué)

抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝炎已位居藥物性肝炎的首位,且有逐漸增高趨勢(shì),約占8.6%～10.4%[1-3]。而老年患者中比例更高,有研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核治療過(guò)程中,<60歲肝功能損害發(fā)生率為8.12%,≥60歲肝功能損害發(fā)生率為19.5%,差異明顯[4]。

3 發(fā)生機(jī)制

肝臟是藥物在進(jìn)入機(jī)體后代謝的主要場(chǎng)所,特別是脂溶性藥物,通過(guò)肝臟的P450系統(tǒng)經(jīng)第一相氧化還原反應(yīng)以及第二相結(jié)合反應(yīng)代謝成水溶性產(chǎn)物。TB-DILI發(fā)生機(jī)制與其他DILI機(jī)制相似,主要是直接毒性作用和特異質(zhì)肝損傷,但老年肺結(jié)核患者由于機(jī)體的代謝特點(diǎn),與一般TB-DILI發(fā)生機(jī)制有不同之處。

老年TB-DILI機(jī)制主要有:(1)藥物或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞直接毒性作用:藥物代謝產(chǎn)物形成氧自由基使肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化;部分藥物經(jīng)代謝產(chǎn)生親電子產(chǎn)物,通過(guò)共價(jià)結(jié)合損傷肝細(xì)胞膜和肝線粒體、微粒體膜;藥物代謝產(chǎn)生超氧化離子促使肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化。(2)機(jī)體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物的特異質(zhì)反應(yīng)。其實(shí)質(zhì)是一類變態(tài)反應(yīng)。藥物成分為小分子的不引發(fā)免疫反應(yīng)。在有高能反應(yīng)參與的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中,藥物可能與某些酶共價(jià)結(jié)合形成大分子結(jié)合物誘發(fā)免疫反應(yīng),導(dǎo)致機(jī)體介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用或形成T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用。(3)老年人體內(nèi)含水量偏少,脂肪含量高,脂溶性藥物分布容積大。肝臟血流量減少,肝酶活性下降,藥物半衰期延長(zhǎng),清除率降低,藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。細(xì)胞表面與藥物結(jié)合的受體減少,藥物受體結(jié)合率下降。并且由于血漿白蛋白偏低,藥物蛋白結(jié)合率下降致血游離藥物濃度升高,引起藥物毒性反應(yīng)[5-6]。

4 高危因素

4.1 宿主因素

4.1.1 年齡因素:老年結(jié)核病患者TB-DILI的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度與年齡相關(guān),高齡老年結(jié)核病患者TB-DILI較低齡老年結(jié)核病患者發(fā)生率高,情況更嚴(yán)重,危害更大。

4.1.2 肝炎病毒感染:有研究發(fā)現(xiàn),有肝炎病毒感染者TB-DILI發(fā)生率為50%,較無(wú)肝炎病毒感染者TB-DILI發(fā)生率(2.4%)顯著升高[6]。我國(guó)是病毒性肝炎大國(guó),老年結(jié)核病患者合并肝炎病毒感染極為常見(jiàn)。合并肝炎病毒感染時(shí),肝臟血流灌注障礙,藥物清除率下降;血漿蛋白含量減少,藥物-蛋白結(jié)合率降低,藥物半衰期延長(zhǎng),游離藥物濃度升高,對(duì)肝細(xì)胞直接毒性損害增加。加之肝細(xì)胞受病毒侵襲,發(fā)生肝細(xì)胞疊加損傷。

4.1.3 脂肪性肝病:包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝病(AFLD)、營(yíng)養(yǎng)不良性肝病。

4.1.4 其他合并癥。

4.2 藥物因素

4.2.1 藥物種類:不同藥物代謝途徑和藥物成分不同,對(duì)肝臟損害表現(xiàn)情形有異。吡嗪酰胺、利福平對(duì)肝臟損害較為常見(jiàn)且嚴(yán)重。

4.2.2 藥物數(shù)量:TB-DILI中的藥物毒性損害與藥物用量相關(guān)，而機(jī)體特異質(zhì)反應(yīng)與用量無(wú)關(guān),是全或無(wú)效應(yīng)。

4.2.3 合并用藥:同時(shí)用幾種可能引起TB-DILI的藥物時(shí),包括抗結(jié)核藥物和治療合并癥用藥,會(huì)發(fā)生毒性累加作用,使TB-DILI變得更為嚴(yán)重而復(fù)雜。

5 臨床特征

5.1 癥狀特征 老年肺結(jié)核患者發(fā)生TB-DILI時(shí)癥狀較非老年患者更為隱匿、淡漠,而且缺乏特異性。較少出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、右上腹痛等癥狀,常有乏力、納差、皮膚瘙癢,中、重癥患者出現(xiàn)明顯消化道癥狀、黃疸甚至發(fā)熱。

5.2 時(shí)間窗 由于抗結(jié)核治療初期強(qiáng)化用藥種類較鞏固期多,以及機(jī)體適應(yīng)等因素,TB-DILI通常發(fā)生于治療早期。有研究發(fā)現(xiàn)TB-DILI發(fā)生率在抗結(jié)核治療2周內(nèi)、4周內(nèi)、8周內(nèi)分別為45.9%,79.9%,93.9%[4]。多數(shù)研究表明,TB-DILI在抗結(jié)核治療2月內(nèi)發(fā)生率為66%～98%[7-8]。

6 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)《急性藥物性肝損傷診治建議》:治療中出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2倍正常值上限(UIN),則認(rèn)為肝功能發(fā)生損害。輕度損害:ALT≤3倍UIN或總膽紅素(TBIL)≤2倍UIN;中度損害:ALT為3～10倍UIN或TBIL≥2～5倍UIN;重度損害:ALT>10倍UIN或TBIL>5倍UIN。

肝損傷類型國(guó)際通用RUCAM評(píng)價(jià)方法,該標(biāo)準(zhǔn)將ALT/堿性磷酸酶(ALP)的比值(R)用于判斷肝損傷類型,R>5時(shí)為肝細(xì)胞型(HC)肝損傷,當(dāng)R <2時(shí)為膽汁淤積型(CS)肝損傷,當(dāng)2

赫氏現(xiàn)象:最早由Hyman Zimmerman所描述,故稱“赫氏現(xiàn)象”。指ALT升高≥3倍,同時(shí)伴有血清TBIL升高≥2倍。該標(biāo)準(zhǔn)已被美國(guó)FDA用作新藥安全性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一[8]。

肝活檢有助于排除其他原因所致肝臟損害,包括合并存在肝結(jié)核發(fā)生肝功能異常而誤診為TB-DILI的病例。有研究發(fā)現(xiàn)肝結(jié)核并發(fā)肝功能異常患者的肝功能可在有效抗結(jié)核治療后迅速恢復(fù)正常。肝活檢因有創(chuàng)、損傷特性,患者接受程度不大和技術(shù)要求較高,其實(shí)際應(yīng)用有限。

7 處理策略

7.1 立即停用可能引起肝細(xì)胞損傷的藥物 根據(jù)血清學(xué)檢查結(jié)果結(jié)合用藥史,能基本診斷TB-DILI。發(fā)生TB-DILI后,在老年患者,考慮機(jī)體自身代償能力有限,停藥或更改方案的應(yīng)用范圍更為放寬。TBIL異常并有逐漸升高趨勢(shì)或者ALT水平≥2倍UIN應(yīng)立即停用可能引起肝細(xì)胞損傷的全部藥物。停藥后,體內(nèi)藥物及其代謝產(chǎn)物逐漸代謝排出體外,肝細(xì)胞損傷逐漸停止,并得到修復(fù)。

7.2 判斷TB-DILI肝損傷類型,分類保肝治療 判斷TB-DILI肝損傷是屬于HC或CS或混合型,對(duì)HC型以抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜和肝細(xì)胞器治療為主,對(duì)CS型以改善肝內(nèi)膽汁淤積和排泄,促進(jìn)膽汁酸代謝,保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽治療為主[9]。對(duì)混合型則二者兼治。

7.3 評(píng)估TB-DILI肝損傷程度,分層護(hù)肝治療 在輕中型TB-DILI患者,經(jīng)過(guò)停藥和相應(yīng)保肝治療,預(yù)后較好。少數(shù)發(fā)生重癥甚至肝衰竭,表現(xiàn)為嚴(yán)重黃疸、肝性腦病、腹水的患者,需要啟動(dòng)重肝救治措施,包括促肝細(xì)胞生長(zhǎng)、肝功能替代療法包括人工肝支持療法或人工腎治療,必要時(shí)進(jìn)行肝臟移植[10]。

7.4 分析患者合并存在的基礎(chǔ)肝病,考慮是否需要并行治療 老年結(jié)核病患者在發(fā)生TB-DILI的同時(shí),可能合并有肝炎病毒感染或營(yíng)養(yǎng)不良或NAFLD或AFLD等對(duì)肝臟疊加損害,肝炎病毒感染者根據(jù)血清病毒滴度判斷病毒繁殖狀態(tài)決定是否抗病毒治療;營(yíng)養(yǎng)不良患者需要矯正營(yíng)養(yǎng)狀態(tài);NAFLD或AFLD嚴(yán)重者需要相應(yīng)治療處置。

7.5 了解患者TB-DILI高危因素,決定是否進(jìn)行干預(yù)治療 對(duì)于尚未發(fā)生TB-DILI而存在高危因素的患者,為避免發(fā)生TB-DILI,在抗結(jié)核治療前需同時(shí)進(jìn)行必要干預(yù),減少TB-DILI發(fā)生率,降低TB-DILI嚴(yán)重程度。

7.6 綜合病情,擬定后續(xù)抗結(jié)核治療方案和保護(hù)措施 在TB-DILI得到有效控制后,權(quán)衡利弊,決定是否需要繼續(xù)抗結(jié)核治療。如TB-DILI發(fā)生在治療鞏固階段后期,肺結(jié)核患者痰菌已經(jīng)轉(zhuǎn)陰或者肺外結(jié)核控制較好,可以提前就此停用抗結(jié)核藥,同時(shí)避免免疫力下降情形出現(xiàn)。其他需要繼續(xù)抗結(jié)核治療患者,可以考慮調(diào)整抗結(jié)核治療方案[11-13]。首先,選用療效好而肝臟毒性小的抗結(jié)核藥物：二、三線藥物如喹諾酮類,一線藥物中乙胺丁醇、長(zhǎng)效利福霉素類;其次,對(duì)于確實(shí)難以完成有效抗結(jié)核治療方案患者,考慮加用毒性損害小的中成藥和免疫調(diào)節(jié)劑;再者,一般認(rèn)為在中國(guó)引起TB-DILI的抗結(jié)核藥物中,概率和嚴(yán)重程度為吡嗪酰胺>利福平>異煙肼。不得已時(shí)可以據(jù)此選用,首先選用異煙肼。

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200052上海市，中國(guó)人民解放軍第八五醫(yī)院南京軍區(qū)結(jié)核病中心

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.005

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