張燕娜，王?，B，周易冬，茅 楓，孫 強(qiáng)，畢婭蘭，梁智勇

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1乳腺外科2病理科，北京100730

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌與浸潤(rùn)性癌 (非特殊型)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的病例對(duì)照研究

張燕娜1，王?，B1，周易冬1，茅 楓1，孫 強(qiáng)1，畢婭蘭2，梁智勇2

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1乳腺外科2病理科，北京100730

目的 探討乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌 (invasive micropapillary carcinoma，IMPC)和浸潤(rùn)性癌 (非特殊型)(invasive carcinoma of no special type，NST)的臨床病理特征差異及其與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。方法 回顧性分析2010年8月至2013年8月北京協(xié)和醫(yī)院92例IMPC手術(shù)患者的臨床病理資料，隨機(jī)選取368例同期手術(shù)的NST患者作為對(duì)照組。比較IMPC和NST的臨床病理特征并分析其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。結(jié)果 IMPC與NST在腫瘤大小 ［(2.9±1.9)cm比(2.1±1.4)cm，P=0.001］、脈管浸潤(rùn)率 (85.9%比6.0%，P＜0.001)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 (71.7%比47.3%，P＜0.001)及轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù) (8.2±9.9比2.9±5.7，P＜0.001)、孕激素受體表達(dá) (P=0.047)、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表達(dá) (P=0.009)、Ki-67指數(shù) (P＜0.001)以及TNM分期 (P＜0.001)、分子分型 (P＜0.001)方面的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤組織中IMPC成分≤24%、25%～49%、50% ～75%以及≥76%者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為73.9%、56.3%、72.2%和77.1%，IMPC的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與其在腫瘤中所占比例無(wú)關(guān)(P=0.347)，與腫瘤T分期 (P=0.001)、HER-2表達(dá) (P=0.029)、分子分型 (P=0.003)、P53表達(dá) (P=0.003)以及Ki-67指數(shù) (P=0.045)相關(guān)。NST的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤T分期 (P＜0.001)、組織學(xué)分級(jí) (P=0.001)、脈管浸潤(rùn) (P＜0.001)、雌激素受體α(P=0.007)、孕激素受體 (P=0.031)、HER-2表達(dá) (P=0.008)及分子分型 (P＜0.001)均相關(guān)。結(jié)論 IMPC是一種具有高脈管侵襲性、高腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的浸潤(rùn)性乳腺癌，具有與NST不同的病理特征。IMPC成分的多少并不影響腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度，其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素明顯少于NST。

乳腺癌;浸潤(rùn)性微乳頭狀癌;浸潤(rùn)性癌 (非特殊型);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

Med J PUMCH，2015，6(3):166－172

近年來(lái)乳腺癌隨著發(fā)病率的不斷上升，已成為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)作為一種少見(jiàn)的特殊類(lèi)型，其絕對(duì)數(shù)量也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。自2003年世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization，WHO)乳腺及女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類(lèi)將IMPC列為一種獨(dú)立的病理類(lèi)型以來(lái)［1］，其高淋巴管侵犯性以及高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率引發(fā)眾多研究者對(duì)其臨床病理特征及預(yù)后相關(guān)因素展開(kāi)研究［2-10］，但是迄今為止國(guó)內(nèi)外對(duì)IMPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病理特征以及治療和預(yù)后仍未達(dá)成一致意見(jiàn)。本研究回顧性分析了92例IMPC和368例浸潤(rùn)性癌 (非特殊型)(invasive carcinoma of no special type，NST)的主要病理特征及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，進(jìn)一步了解二者之異同。

資料和方法

臨床資料

收集2010年8月至2013年8月于北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科行乳腺癌改良根治術(shù)及乳腺癌保乳手術(shù)患者的手術(shù)標(biāo)本，均經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌。選取92例臨床資料完整、蠟塊保存良好的IMPC病例作為研究組，隨機(jī)選取368例 (1∶4對(duì)照［11］)同期手術(shù)的NST病例作為對(duì)照組。患者均為女性，IMPC組年齡24～81歲，中位年齡48歲。NST組年齡26～84歲，中位年齡47歲。

免疫組化檢測(cè)

所有切片均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師鏡下重新閱片，采用WHO 2012版乳腺腫瘤組織學(xué)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)核診斷及組織學(xué)分級(jí)等臨床病理學(xué)參數(shù)。IMPC診斷依據(jù)為形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為數(shù)個(gè)腫瘤細(xì)胞黏附組成的不含纖維脈管束的微小假乳頭或極性倒轉(zhuǎn)的腺管狀結(jié)構(gòu)，癌巢中含有典型的IMPC成分即診斷為IMPC。統(tǒng)計(jì)NST及IMPC的病理學(xué)特征，包括脈管浸潤(rùn)、雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)、孕激素受體(progestogen receptor，PR)、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)及Ki-67的表達(dá)情況以及IMPC所占比例、IMPC神經(jīng)浸潤(rùn)、間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)。依據(jù)2011年St．Gallen早期乳腺癌治療指南［12］，根據(jù)ER、PR、HER-2及Ki-67的表達(dá)將乳腺癌分為5個(gè)固有的亞型: Luminal A型 (ER/PR+、HER-2－且Ki-67≤14%，簡(jiǎn)稱(chēng)LA)、Luminal B1型 (ER/PR+、HER-2－且Ki-67＞14%，簡(jiǎn)稱(chēng)LB1)、Luminal B2型 (ER/PR+、HER-2+，簡(jiǎn)稱(chēng)LB2)、HER-2過(guò)表達(dá)型 (ER/PR、HER-2+)和基底細(xì)胞樣型 (三陰性乳腺癌，triple negative breast cancer，TN)(ER/PR－、HER-2－)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 IMPC和NST的臨床病理特征比較 ［(±s)/例 (%)］

表1 IMPC和NST的臨床病理特征比較 ［(±s)/例 (%)］

IMPC:浸潤(rùn)性微乳頭狀癌;NST:浸潤(rùn)性癌 (非特殊型);ERα:雌激素受體α;PR:孕激素受體;HER-2:人表皮生長(zhǎng)因子受體2;LA:Luminal A型;LB1:Luminal B1型;LB2:Luminal B2型;TN:三陰性乳腺癌

特征 IMPC (n=92) NST (n=368)χ2P年齡 (歲)47.7±13.0 50.4±10.4 0.064瘤體最大徑 (cm) 2.9± 1.9 2.1± 1.4 0.001淋巴結(jié)清掃數(shù) (個(gè)) 22.1± 8.6 20.8±6.3 0.211淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù) (個(gè)) 8.2± 9.9 2.9± 5.7＜0.001 Ki-67指數(shù) (%) 24.2±16.5 31.8±23.2＜0.001瘤體最大徑 (cm) 17.898 ＜0.001≤2 39(42.4) 235(63.9)＞2且≤5 44(47.8) 122(33.2)＞5 9(9.8) 11(3.0)組織學(xué)分級(jí) 5.209 0.074Ⅰ級(jí) 3(3.3) 40(10.9)Ⅱ級(jí) 54(58.7) 191(51.9)Ⅲ級(jí) 35(38.0) 137(37.2)脈管浸潤(rùn) 79(85.9) 22(6.0) 274.143 ＜0.001淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (個(gè)) 43.994 ＜0.001 0 26(28.3) 194(52.7) 1～3 17(18.5) 92(25.0) 4～9 15(16.3) 43(11.7)≥10 34(37.0) 39(10.6)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù) 66(71.7) 174(47.3)＜0.001各項(xiàng)受體表達(dá)ERα(+) 70(76.1) 241(65.5) 3.775 0.052 PR(+) 62(67.4) 206(56.0) 3.942 0.047 HER-2(+) 41(44.5) 111(30.2) 6.900 0.009分子分型 20.508 ＜0.001 LA 13(14.1) 83(22.6) LB1 34(37.0) 112(30.4) LB2 27(29.3) 54(14.7) HER-2 14(15.2) 57(15.5) TN 4(4.3) 62(16.8) Ki-67指數(shù)＜0.001≤14% 26(28.3) 96(26.1) 15%～49% 59(64.1) 175(47.6)≥50% 7(7.6) 97(26.4) TNM分期 39.874 ＜0.001Ⅰ18(19.6) 149(40.5)Ⅱ22(23.9) 134(36.4)Ⅲ52(56.5) 85(23.1)

結(jié)果

IMPC和NST的臨床病理結(jié)果

IMPC和NST兩組患者的臨床病理特征見(jiàn)表1。在1∶4隨機(jī)選取同期NST病例作為對(duì)照的情況下，兩組的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.064)，腋窩淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.211)。IMPC組腫瘤的體積相對(duì)較大，瘤體最大徑均值為2.9 cm，瘤體最大徑≤2 cm的T1期腫瘤占42.4%;NST組瘤體最大徑均值為2.1 cm，T1期腫瘤比例達(dá)63.9%，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001)。IMPC組脈管浸潤(rùn)率高達(dá) 85.9%，而 NST組僅為 6.0% (P＜0.001)。IMPC組發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移66例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為71.7%，其中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥10個(gè)者34例;NST組發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移174例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為47.3%，其中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)為1～3個(gè)者92例，占腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的52.9%，而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥10個(gè)者僅39例，占腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的22.4%，兩組在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。IMPC組ERα、PR以及HER-2各項(xiàng)受體的陽(yáng)性表達(dá)率均高于NST組，其中PR及HER-2的表達(dá)在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.047及0.009)。IMPC組與NST組在Ki-67表達(dá)水平、分子分型以及TNM分期上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001)。

IMPC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

影響IMPC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的各項(xiàng)因素見(jiàn)表2。腫瘤T分期是影響IMPC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素，T1、T2、T3期IMPC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例分別為53.8%、81.8%和100%，其中T1a+T1b和T1c患者中分別有37.5%和58.1%出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著腫瘤T分期的增加而增加，不同T分期患者之間轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.001)。

腫瘤組織中 IMPC成分≤24%、25% ～49%、50% ～75%以及≥76%者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為73.9%、56.3%、72.2%和77.1%，組間差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=1.117，P=0.347)。其中IMPC成分≤10%的12例患者中，有66.7%出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IMPC成分的多少并不影響腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度。

盡管IMPC組脈管浸潤(rùn)率、ERα、PR、HER-2的陽(yáng)性表達(dá)率均超過(guò)NST組，但是上述因素中僅HER-2陽(yáng)性組和陰性組在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率上差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.029)。

IMPC腫瘤組織中Ki-67指數(shù)≤14%、15%～49%以及≥50%各組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為53.8%、76.3%和100%，各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=2.795，P=0.045)。

不同的分子分型各組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.003)，其中LA型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為30.8%，明顯低于LB1/LB2及HER-2型約80%的轉(zhuǎn)移率。4例TN型患者均未出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

對(duì)IMPC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響的還有P53的表達(dá)，P53陽(yáng)性組和陰性組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為84.4%和59.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.003)。

IMPC神經(jīng)浸潤(rùn)、間質(zhì)淋巴浸潤(rùn)以及周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)均與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不相關(guān) (P＞0.05)。

NST腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

影響NST腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的各項(xiàng)因素見(jiàn)表3。T1、T2、T3期 NST患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例分別為36.6%、63.9%和90.9%，其中T1a+T1b和T1c患者中分別為22.2%和40.9%。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著腫瘤T分期的增加而增加，不同T分期患者之間轉(zhuǎn)移率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001)。

NST中不同組織學(xué)分級(jí)的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不同，Ⅰ級(jí)患者的轉(zhuǎn)移率為32.5%，而Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者轉(zhuǎn)移率分別為48.7%和49.6%，Ⅰ級(jí)和Ⅱ/Ⅲ級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.001)。

NST出現(xiàn)脈管浸潤(rùn)的患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)95.5%，而未出現(xiàn)脈管浸潤(rùn)者轉(zhuǎn)移率僅為44.2%，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001)。

NST腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與ERα、PR、HER-2表達(dá)以及腫瘤分子分型均存在相關(guān)性 (P＜0.05)。

討論

IMPC在1980年就由Fisher等［13］首次報(bào)道，當(dāng)時(shí)被稱(chēng)為具有桑葚體樣形態(tài)學(xué)改變的浸潤(rùn)性乳頭狀癌。1993年 Siriaunkgul和 Tavassoli［14］才正式提出IMPC的概念。臨床上單純性微乳頭狀癌十分少見(jiàn)，大部分病例是浸潤(rùn)性癌 (非特殊型)的局部區(qū)域有微乳頭狀癌成分結(jié)構(gòu)，也稱(chēng)之為混合型微乳頭狀癌。在本研究中，17.4%(16/92)的IMPC為單純性微乳頭狀癌。

表2 IMPC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

表3 NST腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

WHO(2003)乳腺腫瘤病理分類(lèi)中將IMPC確定為乳腺癌病理類(lèi)型中的一個(gè)獨(dú)立類(lèi)型，但是并沒(méi)有對(duì)IMPC診斷中微乳頭狀癌成分所占百分比提出明確要求。付麗［2］的研究結(jié)果顯示即使IMPC的成分在25%以下或不足10%，其惡性度都明顯高于不含IMPC的病例，并且主張只要癌巢中伴有IMPC的成分就應(yīng)診斷為IMPC。郭曉靜等［3］、汪成等［5］、Nassar等［10］的研究同樣發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中IMPC成分的多少與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并無(wú)相關(guān)性。本研究在病例選擇時(shí)參考的診斷標(biāo)準(zhǔn)為只要癌巢中伴有IMPC成分即可診斷為IMPC，根據(jù)IMPC成分所占比例分成≤24%、25% ～49%、 50%～75%及≥76%共4組，各組間淋巴結(jié)分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IMPC成分≤10%的12例患者中有8例出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中5例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)超過(guò)10個(gè)。本研究結(jié)果進(jìn)一步支持IMPC成分的多少并不影響腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度，只要癌巢中伴有IMPC成分就應(yīng)該診斷為IMPC。

IMPC與NST在臨床及病理上存在諸多異同，本研究在同期手術(shù)的患者中按照1∶4比例隨機(jī)選取92例IMPC及368例NST進(jìn)行分析，臨床病理資料顯示兩組在發(fā)病年齡、腫瘤組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IMPC組較NST組腫瘤體積更大、脈管浸潤(rùn)率更高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率以及平均轉(zhuǎn)移數(shù)更高(P＜0.01)，IMPC組的ERα、PR、HER-2的陽(yáng)性表達(dá)率也均高于NST組，與文獻(xiàn)結(jié)果基本一致［6，9，16-17］。

在本研究中，無(wú)論是IMPC組還是NST組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均隨組織學(xué)分級(jí)的增加而增加，Ⅱ/Ⅲ級(jí)IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率要明顯高于同級(jí)的NST淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。但是IMPC組不同組織學(xué)分級(jí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與郭曉靜等［3］的研究結(jié)果一致。

原發(fā)腫瘤大小是影響腫瘤腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素之一。在汪成等［5］對(duì)61例IMPC的回顧性研究中，不同T分期患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在本研究中不論是IMPC組還是NST組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均隨著腫瘤T分期的增加而增加，腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度顯著相關(guān) (P＜0.001)。這種研究結(jié)果的差異可能是緣于本研究樣本量的增加。并且在不同的T分期亞組中，IMPC組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均明顯高于NST組，本研究中T1期IMPC有超過(guò)半數(shù)的患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑不超過(guò)1 cm的8例患者中有3例出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于同樣T分期的NST。腫瘤大小與IMPC和NST腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

IMPC存在明顯高于NST的脈管浸潤(rùn)率，Shi等［16］對(duì)188例IMPC進(jìn)行的回顧性分析顯示IMPC的脈管浸潤(rùn)率為75.4%，略低于本研究的85.9%;其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為73.4%，與本研究71.7%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相近。IMPC組脈管浸潤(rùn)率與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明確相關(guān)性，而NST組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與脈管浸潤(rùn)呈正相關(guān)。

在免疫組化方面，IMPC組和NST組也存在差異。多項(xiàng)IMPC和NST的病例對(duì)照研究［6，16-17］顯示，IMPC組ERα、PR以及HER-2的陽(yáng)性表達(dá)率分別為70.6%～85.1%、70.2%～78.2%和23.5% ～29.9%，而作為對(duì)照組的 NST組則為 49.0% ～75.1%、54.9% ～69.0%以及24.5% ～30.4%，各研究中 IMPC組的ERα/PR陽(yáng)性率均顯著高于NST組 (P＜0.05)。本研究中IMPC組ERα、PR以及HER-2的陽(yáng)性表達(dá)率均高于NST組，其中ERα表達(dá)差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HER-2的陽(yáng)性表達(dá)率較其他文獻(xiàn)［4，15］為高。各項(xiàng)受體的表達(dá)差異直接表現(xiàn)在不同分型之間的差異上。因?yàn)镮MPC組相對(duì)較高的ERα、PR及HER-2陽(yáng)性率，IMPC中 LB2型的比例達(dá)到 29.3% (NST對(duì)照組為14.7%)，而TN型僅為4.3%(NST對(duì)照組16.8%)。翟震等［6］的研究也發(fā)現(xiàn)IMPC組的TN型比例明顯低于一般的NST(11.8%比 25.5%)。Marchio等［15］在對(duì)組織學(xué)分級(jí)和ERα匹配的IMPC和NST的基因分析研究中發(fā)現(xiàn)IMPC不僅在組織學(xué)上具有其特異性，而且在基因水平上具有獨(dú)特的分子遺傳圖譜。考慮到三陰性乳腺癌的特殊性，IMPC與三陰性乳腺癌的相關(guān)性還有待于進(jìn)一步研究。在對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素中，IMPC組僅HER-2表達(dá)與分子分型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而NST組各項(xiàng)指標(biāo)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。

腫瘤內(nèi)間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)被認(rèn)為是機(jī)體的防御性機(jī)制，本研究中存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的IMPC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，但二者的相關(guān)性尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。汪成等［5］的研究結(jié)果與本研究相反，認(rèn)為伴有間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的IMPC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高。淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在IMPC中的作用尚需更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)揭曉。

IMPC自從被認(rèn)識(shí)以來(lái)就以高脈管浸潤(rùn)率和高腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為特征，本研究在對(duì)其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的分析中發(fā)現(xiàn)，IMPC與NST相比，其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素更少，僅包括腫瘤T分期、HER-2表達(dá)、分子分型、P53表達(dá)以及Ki-67指數(shù)，而NST組的影響因素則包括腫瘤T分期、組織學(xué)分級(jí)、脈管浸潤(rùn)、ERα、PR、HER-2表達(dá)與分子分型。WHO 2003版乳腺癌組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)［1］中指出，IMPC特殊的生長(zhǎng)方式與其伴有的脈管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。其特殊的生長(zhǎng)方式表現(xiàn)在IMPC的癌細(xì)胞團(tuán)與間質(zhì)缺乏結(jié)合而容易脫離原發(fā)灶;IMPC的癌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含豐富的中間絲，從而具有比其他類(lèi)型癌細(xì)胞強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)能力和侵襲能力;IMPC的網(wǎng)狀間質(zhì)內(nèi)含有大量的脈管，癌細(xì)胞通過(guò)表面的微絨毛可直接與這些脈管的內(nèi)皮細(xì)胞接觸。所以IMPC不管成分多少，不管ERα/PR是否表達(dá)，其自身就是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影響因素。

眾多研究顯示腋窩淋巴結(jié)分期與乳腺癌預(yù)后相關(guān)，但對(duì)于IMPC的高脈管浸潤(rùn)率和高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是否伴隨不良預(yù)后，目前國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論不一。Yu等［4］在對(duì)72例IMPC和144例NST進(jìn)行年齡、病理分期和治療方式匹配研究后發(fā)現(xiàn):兩組在組織學(xué)分級(jí)、ERα、PR、HER-2以及P53表達(dá)上的差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IMPC與較高的核分級(jí)、脈管浸潤(rùn)、腋窩淋巴結(jié)包膜外浸潤(rùn)相關(guān)。對(duì)該兩組人群的隨訪顯示，IMPC組患者的局部復(fù)發(fā)概率相對(duì)較高，兩組在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及總生存率上并沒(méi)有差異。Shi等［16］對(duì)上海復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院188例 IMPC以及1289例NST的生存分析顯示，在對(duì)腫瘤分期進(jìn)行匹配之后僅Ⅲ期IMPC的5年乳腺癌相關(guān)生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯低于同期NST組，該研究中IMPC組Ⅲ期患者占51.3%，而NST組Ⅲ期僅占21.7%。Chen等［17］對(duì)636例IMPC和297 735例NST的研究同樣顯示兩組間在TNM分期、組織學(xué)分級(jí)、ERα/PR表達(dá)上差異確實(shí)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是對(duì)兩組人群近6年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，盡管IMPC組較NST組有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 (48.6%比34.1%)，但兩組的5年疾病相關(guān)生存率及總生存率差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在這組數(shù)據(jù)中，IMPC組Ⅲ期患者占16.4%，而NST組Ⅲ期占9.7%，與國(guó)內(nèi)研究者的數(shù)據(jù)有較大差異。國(guó)內(nèi)外生存率的差異可能源自于腫瘤分期的不同，也不除外存在種族之間的差異。在本研究中，IMPC組及NST組Ⅲ期患者分別占56.5%和23.1%，與Shi等［16］的國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)接近，但因兩組患者的隨訪時(shí)間均不足5年，故而未進(jìn)行生存分析，為本文不足之處。同樣分期的IMPC和NST是否擁有同樣的預(yù)后，目前國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果尚存在分歧。本研究將繼續(xù)隨訪病例以進(jìn)行進(jìn)一步分析。

綜上，IMPC是一種具有高脈管侵襲性、高腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的浸潤(rùn)性乳腺癌。IMPC較之NST在腫瘤大小、脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、PR、HER-2表達(dá)、Ki-67指數(shù)以及TNM分期、分子分型上均存在顯著差異。IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與其在腫瘤中所占比例無(wú)關(guān)，與腫瘤T分期、HER-2表達(dá)、分子分型、P53表達(dá)以及Ki-67指數(shù)相關(guān)。NST的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤T分期、組織學(xué)分級(jí)、脈管浸潤(rùn)、ERα、PR、HER-2表達(dá)及分子分型均相關(guān)。目前不同研究對(duì)IMPC和NST的預(yù)后判斷尚存在差異，期待更多臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)。

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Axillary Lymph Node Metastasis of Invasive Micropapillary Carcinoma and Invasive Carcinoma of No Special Type:A Case-control Study

ZHANG Yan-na1，WANG Chang-jun1，ZHOU Yi-dong1，MAO Feng1，SUN Qiang1，BI Ya-lan2，LIANG Zhi-yong2

1Department of Breast Surgery，2Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo explore the difference in clinicopathological characteristics between invasive micropapillary carcinoma(IMPC)and invasive carcinoma of no special type(NST)，and analyze its association with axillary lymph node metastasis．MethodsThe clinicopathological data of 92 IMPC cases treated within the period from August 2010 to August 2013 in Peking Union Medical College Hospital were retrospectively analyzed．From patients in the same period，368 NST cases were randomly selected as control group．The difference in clinicopathological characteristics between IMPC and NST were compared，and the factors associated with axillarylymph node metastasis were analyzed．ResultsThere were significant differences in tumor size［(2.9± 1.9)cm vs．(2.1±1.4)cm，P=0.001］，lymph-vascular invasion rate(85.9%vs．6.0%，P＜0.001)，axillary lymph node metastatic rate(71.7%vs．47.3%，P＜0.001)，number of involved lymph node(8.2± 9.9 vs．2.9±5.7，P＜0.001)，progestogen receptor expression(P=0.047)，human epidermal growth factor receptor-2(HER-2)expression(P=0.009)，Ki-67 index(P＜0.001)，TNM staging(P＜0.001)，and molecular subtype(P＜0.001)between IMPC and NST．The axillary lymph node metastatic rates of tumor containing≤24%，25%－49%，50%－75%and≥76%IMPC component were 73.9%，56.3%，72.2%and 77.1%，respectively．The axillary lymph node metastatic rate was not correlated with the percentage of IMPC component(P=0.347)，but correlated with T-staging(P=0.001)，HER-2 expression(P=0.029)，molecular subtype(P=0.003)，P53 expression(P=0.003)，and Ki-67 index(P=0.045)．The axillary lymph node metastasis of NST was found correlated with T-staging(P＜0.001)，histological grade(P=0.001)，lymph-vascular invasion(P＜0.001)，estrogen receptor α expression(P=0.007)，progestogen receptor expression(P=0.031)，HER-2 expression(P=0.008)，and molecular subtype(P＜0.001)．ConclusionsIMPC is a distinct variant of invasive breast carcinoma with a high propensity for lymph-vascular invasion and axillary lymph node involvement．IMPC and NST have different clinicopathological characteristics．The percentage of IMPC component does not correlate with axillary lymph node metastasis．Compared with NST，there are less clinicopathological determinants for axillary lymph node metastasis in IMPC．

breast cancer;invasive micropapillary carcinoma;invasive carcinoma of no special type;lymph node metastasis

SUN Qiang Tel:010-69152700，E-mail:sunqiangpumc@sina．com

R737.9

A

1674-9081(2015)03-0166-07

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.002

2014-09-13)

孫 強(qiáng) 電話:010-69152700，E-mail:sunqiangpumc@sina．com