吳漳益金 心蔡鐘欽繆旭云

芳香開竅藥經(jīng)鼻給藥對腦損傷昏迷患者腦血流速度及腦血流量的影響

吳漳益1金 心1蔡鐘欽2繆旭云3

目的 研究芳香開竅藥經(jīng)鼻給藥對腦損傷后意識障礙患者腦血流速度及腦血流量的影響，并觀察其促蘇醒作用。方法 60例腦損傷后意識障礙患者隨機(jī)分為治療組、對照組，各30例，兩組均給予常規(guī)促醒治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用芳香開竅藥經(jīng)鼻給藥治療。兩組治療前后均行經(jīng)顱多普勒腦血管超聲檢測患者大腦中動脈（MCA）、基底動脈（BA）平均血流速度，對腦損傷區(qū)進(jìn)行CT灌注成像掃描（CTPI）。治療前后行Glasgow昏迷評分（GCS）進(jìn)行療效評定。結(jié)果治療1個(gè)月后，治療組大腦中動脈（MCA）及基底動脈（BA）平均血流速度均快于對照組［（93.65± 9.71）cm/s比（81.43±9.52）cm/s），P<0.05；（37.23±5.42）cm/s比（31.52±4.12）cm/s，P<0.05］。治療后治療組CTPI參數(shù)rCBF、rCBV、rMMF和GCS評分與對照組比較有明顯改善［（43.7±13.4）mL/（100g. min）比（35.5±14.8）mL/（100g.min），（3.2±0.6）mL/100g比（2.3±0.7）mL/100g，（4.5±0.9）s比（6.1±0.7）s，（11.23±1.55）分比（8.96±1.41）分，P均<0.05］。結(jié)論 芳香開竅藥經(jīng)鼻給藥能提高腦損傷后昏迷患者的腦血流速度，改善腦損傷區(qū)腦血流量，有較好的促醒作用。

腦損傷；芳香開竅藥；腦血流速度；腦血流量；CT灌注成像

腦損傷后昏迷狀態(tài)患者的康復(fù)包括兩個(gè)方面：意識恢復(fù)及功能恢復(fù)。意識恢復(fù)是功能恢復(fù)的前提。如何使昏迷患者早日蘇醒，是目前神經(jīng)內(nèi)外科救治的重要課題。目前常用的綜合催醒治療方法有[1-3]：神經(jīng)營養(yǎng)以及促醒藥物運(yùn)用；語言、聲樂及光刺激；中醫(yī)中藥及針灸、推拿；高壓氧艙治療等。謝瑛等[4-6]研究表明，正中神經(jīng)電刺激、經(jīng)顱磁刺激及經(jīng)顱電刺激可以提高腦損傷昏迷患者的腦血流速度并改善其腦電活動，對患者有較好的促醒的作用。中藥芳香開竅法是中醫(yī)醒腦的主要方法之一。2012年7月—2014年3月筆者對60例腦損傷昏迷患者在常規(guī)促醒治療的基礎(chǔ)上予芳香開竅藥經(jīng)鼻給藥治療，觀察芳香開竅藥經(jīng)鼻給藥對腦損傷后昏迷患者腦血流速度及腦血流量的影響，以初步探索其可能的促醒機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 60例均為浙江省立同德醫(yī)院神經(jīng)外科住院患者，隨機(jī)分為治療組30例，男21例，女9例；年齡18～70歲，平均43.8歲；受傷至入院時(shí)間2～11h；受傷原因：車禍18例，墜落傷11例，鈍器打擊傷1例；格拉斯哥昏迷（GCS）評分[7]6～8分23例，3～5分7例；手術(shù)治療11例，非手術(shù)治療19例。對照組30例，男22例，女8例；年齡19～68歲，平均41.5歲；受傷至入院時(shí)間3～12h；受傷原因：車禍傷17例，墜落傷11例，鈍器打擊傷2例；GCS評分6～8分24例，3～5分6例；手術(shù)治療12例，非手術(shù)治療18例。兩組性別、年齡、傷后至入院時(shí)間、受傷原因和昏迷評分等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。

1.2 診斷及納入排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《王忠誠神經(jīng)外科學(xué)》[7]確定。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明顯外傷史；傷后12h內(nèi)入院患者，年齡18～70歲；傷后即昏迷，持續(xù)而嚴(yán)重，昏迷時(shí)間7～10天，GCS 3～8分；家屬知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦原發(fā)疾?。粐?yán)重復(fù)合傷，如合并嚴(yán)重胸、腹、脊柱等重大損傷或嚴(yán)重四肢損傷；入院后72h內(nèi)死亡者。

2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)西醫(yī)治療，依據(jù)患者具體情況行氣管切開術(shù)保持呼吸道通暢、脫水降顱壓、抗感染及控制出血等治療。使用冰毯、冰帽降溫，維持患者生命體征及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防治應(yīng)激性潰瘍出血，病情穩(wěn)定后，予腦細(xì)胞及神經(jīng)營養(yǎng)劑及靜脈促醒劑如醒腦靜、神經(jīng)生長因子等治療。有手術(shù)指征者行顱內(nèi)血腫清除、去骨瓣減壓術(shù)等手術(shù)。治療組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用芳香開竅藥經(jīng)鼻給藥，組方：人工麝香1份、石菖蒲4份、冰片2份、牛黃4份。將上述四味藥物，分別研成極細(xì)粉，取菖蒲提取揮發(fā)油，取牛黃加少量丙二醇超聲混懸30min后，加入麝香、冰片丙二醇麻油超聲混合液，再超聲混懸30min，即得。將滴鼻劑用滴管滴入患者雙側(cè)鼻腔，1天1次，每次約0.3mL,連續(xù)30天。

觀察指標(biāo)：兩組治療前及治療后1個(gè)月后分別行GCS評分、經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）及CT灌注成像（CTPI）檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0軟件分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，組內(nèi)治療前后比較及組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 兩組治療前后CTPI參數(shù)比較 治療前兩組間CTPI參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療后較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后治療組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），表現(xiàn)為局部腦血流量（rCBF）、局部腦血容量（rCBV）增加，平均通過時(shí)間（rMTT）縮短。見表1。

表1 兩組治療前后CTPI參數(shù)比較（±s）

表1 兩組治療前后CTPI參數(shù)比較（±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05；與治療前比較，*P<0.05；rCBF：局部腦血流量；rCBV：局部腦血容量；rMTT：平均通過時(shí)間

治療組對照組治療前治療后治療前治療后30 30 30 30 29.5±19.8* 43.7±13.4△* 28.7±18.9 35.5±14.8* 1.4±0.4* 3.2±0.6△* 1.5±0.3 2.3±0.7* 8.1±3.1* 4.5±0.9△* 7.8±2.9 6.1±0.7*

3.2 兩組治療前后腦血流速度比較 治療前兩組大腦中動脈及基底動脈腦血流變化組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療后平均血流速度較治療前明顯增快（P<0.05）；治療后治療組平均血流速度快于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3.3 兩組治療前后昏迷量表評分比較 治療1個(gè)月后，兩組GCS評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后治療組GCS評分改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

4 討論

各種原因?qū)е履X損傷昏迷的促醒治療，是醫(yī)學(xué)界一直沒有完全解決的一個(gè)難題。中醫(yī)認(rèn)為，顱腦損傷后，腦絡(luò)損傷，導(dǎo)致氣血逆亂，血流不暢，瘀血閉阻于腦竅。腦之神明失其奉養(yǎng)，故見傷后昏迷深長，津聚不行則痰濁自生，痰濁內(nèi)阻必上逆于清竅而加重昏迷，屬血瘀證范圍。研究[8]表明，顱腦外傷后顱內(nèi)血腫和隨后發(fā)生的腦組織缺血缺氧以及腦微血管栓塞的病理生理過程與中醫(yī)的血瘀證基本一致。治則以醒神開竅、活血化瘀為主。芳香開竅藥具有開竅醒神功效，主治閉竅神昏證，在中醫(yī)治療急重癥中應(yīng)用廣泛。該類藥物具有穿透血腦屏障，興奮中樞，抗缺氧，腦保護(hù)作用以及醒神回蘇的主要藥效學(xué)基礎(chǔ)[9]。研究表明，麝香對腦缺血、缺氧有保護(hù)作用，并呈量效關(guān)系，同時(shí)兩者具有一定的抗腦水腫、腦梗塞作用[10]。石菖蒲配冰片使腦組織內(nèi)皮素含量明顯下降，降鈣素基因肽含量明顯升高，有舒張腦血管，改善腦供血的作用[11]。

表2 兩組治療前后腦血流速度比較（cm/s±s）

表2 兩組治療前后腦血流速度比較（cm/s±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05；與治療前比較，*P＜0.05。MCA：大腦中動脈；BA：基底動脈

組別治療組對照組治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 MCA 76.63±8.72 93.65±9.71△* 75.23±8.44 81.43±9.52* BA 25.13±2.69 37.23±5.42△* 26.43±3.72 31.52±4.12*

表3 兩組治療前后GCS評分比較（分，±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05；與治療前比較，*P<0.05

經(jīng)鼻給藥是中醫(yī)傳統(tǒng)的治療方法，鼻竅通于腦，經(jīng)鼻給藥可以開通腦竅，行通腦絡(luò)。研究[12]表明，經(jīng)鼻給藥具有起效快，生物利用度高，使用方便，患者順應(yīng)性好等特點(diǎn)。且經(jīng)鼻給藥后，藥物通過鼻黏膜-腦脊液途徑進(jìn)入腦脊液，可使藥物快速入腦[13]。因此經(jīng)鼻給藥被認(rèn)為是藥物能快速高效吸收的給藥方式，是較為理想的給藥途徑。

嗅覺刺激療法的促醒作用在臨床實(shí)踐中也得到證實(shí)。昏迷患者經(jīng)常暴露于嗅覺刺激中，提高了上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的活動水平，改善了患者由于長期臥床不起而造成的感覺剝奪，這種感覺剝奪可阻礙大腦康復(fù)進(jìn)程，抑制中樞神經(jīng)功能的發(fā)展。保持長期正常的感覺輸入，有利于患者損傷大腦的樹突生長和增加突觸的連通，增加了覺醒程度，促使患者意識恢復(fù)[14]。芳香開竅藥氣味香烈，善升浮而通至腦，故從鼻腔給藥，可使藥中氣味由鼻至腦，通過對患者保持正常嗅覺輸入，起到促醒作用。

經(jīng)顱多普勒（TCD）接助脈沖多普勒技術(shù)，經(jīng)特定顱骨透聲窗，直接描記顱內(nèi)血流的多普勒信號，以獲取顱底動脈的血流動力學(xué)參數(shù)，進(jìn)而反應(yīng)腦血管功能狀態(tài)。隨著多排螺旋CT技術(shù)的發(fā)展，CT灌注成像掃描（CTPI）具有設(shè)備簡單、成像快、圖像參數(shù)精確的特點(diǎn)，并可以無創(chuàng)性地檢測腦灌注情況。因此，TCD和CTPI已在臨床逐步應(yīng)用于腦損傷的研究。

宋建立等[15]通過鼻孔吹入人工麝香、冰片治療彌漫性軸索損傷患者，發(fā)現(xiàn)麝香、冰片對昏迷患者催醒有一定作用。本研究顯示，治療1個(gè)月后，治療組大腦中動脈及基底動脈平均血流速度較對照組明顯加快，腦血流灌注明顯改善，同時(shí)GCS評分也明顯提高，提示芳香開竅藥經(jīng)鼻給藥對昏迷患者有促醒作用，可能與改善腦組織供血供氧有關(guān)。本研究由于時(shí)間短，樣本量尚不充足，需進(jìn)一步深入研究，以探索此法的確切作用機(jī)制。

［1］趙健樂，楊述鳴.昏迷刺激療法在持續(xù)植物狀態(tài)促醒治療中的應(yīng)用［J］.中國臨床康復(fù)，2004，8（16）：3130-3131.

［2］李軍，李春國，葉沛.外傷性持續(xù)植物狀態(tài)26例臨床分析［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9（7）：45-47.

［3］Noda R，Maeda Y，Yoshino A.The rapeutic time window for musicokinetic therapy in a persistent vegetative state after severe brain damage［J］.Brain Injury，2004，18（5）：509-515.

［4］謝瑛，尤欣.正中神經(jīng)電刺激對腦損傷后昏迷患者腦血流速度及神經(jīng)電生理的影響［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（9）：23-25.

［5］謝瑛，何院娟.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦損傷后意識障礙患者腦血流速度及神經(jīng)電生理的影響［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，5（18）：5375-5379.

［6］謝瑛，蔣燕.經(jīng)顱電刺激小腦頂核對腦損傷后意識障礙患者腦血流速度及神經(jīng)電生理的影響［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（35）：51-53.

［7］王忠誠.王忠誠神經(jīng)外科學(xué)［M］.武漢：湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2005：279-284.

［8］Marin NA，Patwardhan JA.Characterization of cerebral hemodynamic phases following severe head trauma：hyperfusion，hyperemia and vasospasm［J］.J Nero surg，1997，87（1）：9-19.

［9］沈映君.中藥藥理學(xué)專論［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：228-236.

［10］沈強(qiáng)，劉亞敏.麝香在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床運(yùn)用及其藥理作用［J］.中西醫(yī)結(jié)心腦血管疾病雜志，2003，1（4）：217-219.

［11］方永奇，鄒衍衍，李羚，等.芳香開竅藥和祛痰藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的影響［J］.中醫(yī)藥研究，2002，18（3）：40-42.

［12］張兆旺.中藥藥劑學(xué)專論［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：304-314.

［13］Jogani V，Jinturkar K，V yas T，et al.Recent patents review on intranasal administration for CNS drug delivery［J］.Recent Pat Drug Deliv Formul，2008，2（1）：25-40.

［14］Guina FD，Cosic T，Kracun L，etal.Sensorimotor stimula tion of comatose patients［J］.Acta Med Croatica，1997，51（2）：101-103.

［15］宋建立，張波，李貞潔，等.鼻孔吹入麝香冰片芳香開竅醒腦治療彌漫性軸索損傷昏迷臨床觀察［J］.河北醫(yī)學(xué)，2010，32（22）：3161-3163.

（收稿：2015-04-28 修回：2015-07-16）

Effect of Aromatic Resuscitation Drug via Nasal Adm inistration on Cerebral Blood Flow Velocity and Cere-bralBloodFlow in ComatosePatients w ith Brain Injury

WU Zhangyi1,JIN Xin1,CAI Zhongqin2,MIAO Xuyun3. 1 Department of Neurological Surgery,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou(310012),China;2 Zhejiang Research Institute of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou(310012),China;3 EEG Room,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou(310012),China.

Objective To investigate the effect of aromatic resuscitation drug via nasal administrationon cerebral blood flow velocity and cerebralbloodflow in comatose patients with brain injuryand the effect on promoting patients awakening from coma.M ethods Sixty unconscious patients with brain injury were random ly assigned to treatment group（n=30）and control group（n=30）.The patients in control group were treated routinely.Besides routine therapy the patients in treatment group were treated with aromatic resuscitation drug through nasal administration.Mean flow rates of middle cerebral artery（MCA）and of basilar artery（BA）were determined by transcranial Doppler ultrasound before and after treatment.CT perfusion imaging（CTPI）wasperformed inbrain injury areas.Glasgow scale（GCS）was used to evaluate the curative effect after treatment.Results After 1-month treatment,the mean flow rates of MCA and of BA intreatment group were faster than that ofcontrol group（93.65±9.71cm/s vs 81.43±9.52; 37.23±5.42cm/s;all P<0.05）.Test results showed improvement in CTPI in treatment group compared with control group（rCBF：43.7±13.4mL/（100g·min）vs 35.5±14.8mL/（100g·min）;rCBV:3.2±0.6mL/100g vs 2.3±0.7mL/100g; rMTT:4.5±0.9s vs 6.1±0.7s;all P<0.05）.After treatmentthe GCS score in treatment group was higher than that of control group（11.23±1.55 vs 8.96±1.41,P<0.05）.Conclusion Aromatic resuscitation drug via nasal administration can improve the cerebral blood flow velocity and cerebralbloodflow in comatose patients with brain injury,and it can promote those patients awakening from coma.

Brain injury;Aromatic resuscitation drug;Cerebral blood flow velocity;Cerebralbloodflow;CT perfusion imaging

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012ZA007）

1浙江省立同德醫(yī)院神經(jīng)外科（杭州 310012）；2浙江省中醫(yī)藥研究所（杭州 310012）；3浙江省立同德醫(yī)院腦電圖室（杭州 310012）

吳漳益，Tel：15067167816；E-mail：Wuzhangyi004@163.com