楊喜晶，周福平，張 遷，錢其軍（東方肝膽外科醫(yī)院腫瘤生物治療科，上海200438）

?生物治療?

化療藥物治療雙原發(fā)腫瘤繼發(fā)急性白血病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊喜晶，周福平，張 遷，錢其軍（東方肝膽外科醫(yī)院腫瘤生物治療科，上海200438）

近年來，隨著化療的大量開展，繼發(fā)性白血病發(fā)病率逐年升高，筆者報(bào)道1例卵巢癌并發(fā)乳腺癌患者經(jīng)化療、放療后出現(xiàn)急性粒-單細(xì)胞白血病，從初次化療至診斷急性白血病的時間為37個月，起病急、生存期短。文獻(xiàn)報(bào)道烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、鉑類均易誘發(fā)繼發(fā)性白血病。造血干細(xì)胞移植可降低病死率、延長無進(jìn)展生存期。

繼發(fā)性白血?。宦殉舶?；乳腺癌；化療

繼發(fā)性白血?。╯econdary leukemia，SL）是指原發(fā)疾?。ò◥盒阅[瘤和良性腫瘤）經(jīng)放療、化療，以及確定的環(huán)境或職業(yè)接觸后發(fā)生的白血病，亦稱治療相關(guān)性白血病（therapy related leukemia，TRL）。1970年，Sm it等首次報(bào)道了繼發(fā)性白血病的病例［1］。近年來，隨著化療和放療的廣泛應(yīng)用，腫瘤患者的生存期明顯延長，繼發(fā)性白血病的發(fā)生率也隨之升高。

本文報(bào)道1例雙原發(fā)腫瘤（乳腺癌術(shù)后、卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)伴骨、盆腔轉(zhuǎn)移）患者，經(jīng)初次化療后37個月，出現(xiàn)急性粒-單細(xì)胞白血?。ˋM L-M 5）?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 病例資料

患者，女性，36歲，無家族遺傳病史及毒素接觸史。2009年因體檢發(fā)現(xiàn)乳腺癌，于2009-05-01行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理提示：左乳浸潤性導(dǎo)管癌2級（外上緣，大小3 cm×2.2 cm×1.5 cm），CK＋，ER＋，PR±，PCNA60%，P53＋＋，EMA＋＋，CerBb-2（＋）。術(shù)后未見腫瘤復(fù)發(fā)。2011年7月因“下腹部墜脹”，查B超提示：子宮右側(cè)實(shí)質(zhì)性包塊，左側(cè)卵巢實(shí)質(zhì)性包塊。2011-07-22查腹部CT提示：肝右葉低密度結(jié)節(jié)（7 mm×4 mm），肝右后葉與右腎間隙結(jié)節(jié)，腹膜后淋巴結(jié)腫大，網(wǎng)膜增厚，腹腔積液，考慮有轉(zhuǎn)移可能；糖類抗原（CA125）＞1 000 U／m l；下腹部MRI提示：卵巢癌，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于2011-07-30、2011-08-22、2011-09-18行3個療程新輔助化療（紫杉醇＋卡鉑），2011-10-22行全子宮雙側(cè)附件＋大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)中見大網(wǎng)膜增厚、僵硬，表面遍布黃色結(jié)節(jié)樣病灶，右側(cè)卵巢呈菜花狀，大小4 cm×5 cm×4 cm，左側(cè)4.4 cm×4 cm ×4 cm。術(shù)后病理提示：左右卵巢腺癌，中低分化，累及左、右輸卵管及大網(wǎng)膜組織，子宮體未見累及。術(shù)后行8個療程紫杉醇＋順鉑化療，CA125降至正常。2013年2月復(fù)查，CA125升高至70 U／m l，診斷為卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)，再次行5療程紫杉醇＋順鉑化療。因患者CA125再次升高，后又行8個療程化療：多西他賽100 mg＋表柔比星60 mg＋卡鉑600 mg。期間2014-07-30行貝伐珠單抗300 mg靶向治療，同時行8個療程樹突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（DC-CIK）免疫治療；化療期間曾出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，給予輸注血小板及升白細(xì)胞等治療后好轉(zhuǎn)。期間2014-01-24查PET-CT提示：卵巢癌術(shù)后，直腸右旁及肝腎隱窩種植轉(zhuǎn)移，右髂骨、右側(cè)第6前肋及T2椎體轉(zhuǎn)移。2014年2月針對T2椎體及右骶骨轉(zhuǎn)移瘤行射波刀治療，治療后骨轉(zhuǎn)移瘤消失。2014-04-21查PET-CT提示：卵巢癌術(shù)后，盆底種植轉(zhuǎn)移；2014-06-27查盆腔增強(qiáng)MRI提示，直腸旁小結(jié)節(jié)（直徑分別約0.8 cm、0.9 cm），考慮轉(zhuǎn)移灶可能性大，直腸旁少量積液。2014-07-02針對盆腔病灶行Rapid A rc放療治療：Varian IX加速治療，擬治療20次，因患者出現(xiàn)腹脹，查腹部B超提示腹腔積液（盆腔最大前后直徑7.5 cm），治療14次后停止放療。2014-08-20在超聲引導(dǎo)下行腹腔內(nèi)化療藥物顆粒間質(zhì)化療術(shù)（氟安緩釋顆粒1.0 g，順安粒子100 mg），結(jié)合深部熱療?；颊呓?jīng)多次抗腫瘤治療后，可觀察到細(xì)胞免疫治療前后患者機(jī)體免疫功能變化（表1）以及化療（多西他賽＋表柔比星＋卡鉑）前后腫瘤標(biāo)志物CA125的變化（圖1）。2014-09-03再次入院擬行化療，住院期間出現(xiàn)乏力、腹痛、頭痛，2014-09-04查血常規(guī)提示：白細(xì)胞33.91×109／L、血紅蛋白91 g／L、血小板150× 109／L、中性晚幼粒細(xì)胞1%、中性中幼粒細(xì)胞3%；因患者腹腔化療后2周，結(jié)合腹痛及血象，考慮出現(xiàn)腹腔感染，給予抗感染治療后血象未見下降反而逐漸上升。2014-09-09血常規(guī)上升至：白細(xì)胞114.54× 109／L、血紅蛋白95g／L、血小板78×109／L、中性粒細(xì)胞42%、異型淋巴細(xì)胞56%；給予羥基脲（500 mg，tid）口服降白細(xì)胞治療后，2014-09-11血常規(guī)繼續(xù)上升：白細(xì)胞122.52×109／L、血紅蛋白92.0 g／L、血小板43×109／L、中性粒細(xì)胞21%、淋巴細(xì)胞7%、單核細(xì)胞4%、中性桿狀核粒細(xì)胞15.0%、中性晚幼粒細(xì)胞3.0%、幼稚細(xì)胞50%。患者外周血象進(jìn)行性惡化（圖2、3、4），考慮出現(xiàn)白血病可能，2014-09-12行骨髓穿刺術(shù)。2014-09-17骨穿報(bào)告提示：①髓相：有核細(xì)胞增生活躍。白血病細(xì)胞占72.5%，此類細(xì)胞胞體中等偏大，胞核呈圓形或類圓形，可見扭曲、重疊，核染色質(zhì)疏松，核仁大而清晰，胞漿量中等至偏多，可見空泡，部分細(xì)胞有偽足狀突起。粒系及紅系增生均受抑，分別占22%、1.5%。淋巴細(xì)胞占3.5%，形態(tài)大致正常。全片見巨核細(xì)胞6只／（2.5 cm×3 cm），以過渡階段細(xì)胞為主，血小板少見。②血像：可見55%的白血病細(xì)胞。③白血病細(xì)胞化學(xué)染色：POX 6%陽性，CE少部分彌漫性細(xì)顆粒樣陽性，NSE強(qiáng)陽性，NaF完全被抑制。診斷：急性粒-單細(xì)胞白血?。ˋML-M5）骨髓像。未能行抗白血病治療，僅給予降低白細(xì)胞、輸注血小板等對癥支持治療，2014-09-17患者即臨床死亡。

圖1 化療前后CA125變化

圖2 白細(xì)胞及血小板變化

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

繼發(fā)性白血病的病因主要包括：①離子輻射：已證實(shí)單獨(dú)放療比單獨(dú)化療所致的白血病發(fā)病率要低（＜4%），但先放療后化療者發(fā)生繼發(fā)性白血病的風(fēng)險(xiǎn)大于先化療后放療者。②化療藥物：烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑易誘發(fā)繼發(fā)性白血?。骸餴烷化劑所致白血病約占化療所致白血病總數(shù)的85%，臨床常用的烷化劑包括環(huán)磷酰胺、氮芥、瘤可寧、馬法蘭、白消安、卡氮芥、噻替哌、亞硝脲類藥物等。烷化劑誘發(fā)白血病的危險(xiǎn)性與累積劑量相關(guān)，烷化劑誘發(fā)白血病有較長潛伏期，會誘發(fā)染色體畸變［2］。○ii DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，如蒽環(huán)類（阿霉素、表柔比星、多柔比星）、表臼毒類（VP16、VM 26）、米托蒽醌、乙雙嗎啉、喹諾酮類抗生素、兒茶酸、苯代謝物等。從白血病的細(xì)胞形態(tài)學(xué)方面，繼發(fā)于烷化劑的白血病患者，其細(xì)胞形態(tài)學(xué)常為M 6／M 7，而繼發(fā)于拓?fù)涿敢种苿┑幕颊邉t常為M 4／M 5［3］。

圖3 血紅蛋白變化

圖4 外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)分類變化

繼發(fā)性白血病的發(fā)病機(jī)制主要包括：①細(xì)胞遺傳學(xué)：克隆性染色體核型異常；②分子生物學(xué)：影響造血干細(xì)胞生長和分化的基因異常表達(dá)，DNA修復(fù)功能異常影響基因組的穩(wěn)定性。

卵巢癌主要以手術(shù)、化療、放療為治療手段，隨著化療藥物的廣泛應(yīng)用，繼發(fā)性白血病隨之而生。關(guān)于卵巢癌化療后SL，早在1985年，就有學(xué)者報(bào)道1例卵巢癌患者化療后出現(xiàn)慢性粒細(xì)胞白血病（CML）［4］。同年，有學(xué)者報(bào)道4例繼發(fā)性白血病：1例乳腺癌、2例卵巢癌、1例多發(fā)性骨髓瘤，應(yīng)用美法侖化療，中位累積藥物劑量為1 299 mg，從原發(fā)病到SL的中位發(fā)病時間為63個月，4例患者均死亡（確診后3～9個月）［5］。

烷化劑有很強(qiáng)的誘發(fā)白血病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，卵巢癌患者接受烷化劑類藥物化療會增加急性白血?。ㄓ绕涫撬柘蛋籽。┑奈ｋU(xiǎn)。我國學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)，其對99 133例卵巢癌幸存者中的114例白血病進(jìn)行對照研究，研究組74%的白血病發(fā)生于卵巢癌確診后2～9年內(nèi)，其中急性或非淋巴細(xì)胞白血病占總白血病數(shù)的89%。治療方法不同，發(fā)生SL的相對危險(xiǎn)性也不同：單純化療比放療加化療的危險(xiǎn)性要高，但兩者差別并不顯著；單純放療相對危險(xiǎn)性低。在放療劑量超過10 Gy時，其致白血病的危險(xiǎn)性開始下降，這可能因?yàn)樵诖髣┝康姆派渲?，可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的骨髓細(xì)胞減少［6］。

關(guān)于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（阿霉素）誘導(dǎo)卵巢癌患者出現(xiàn)SL的病例并不少見，有學(xué)者報(bào)道2例卵巢癌經(jīng)順鉑＋阿霉素化療后出現(xiàn)1例繼發(fā)性急性非淋巴細(xì)胞性白血病和1例白血病前期綜合征，在2例患者中檢測出5、7、11、17號染色體畸形，這些為藥物相關(guān)性白血病中可檢測到的染色體畸變［7］。后又有學(xué)者報(bào)道了1例IV期卵巢癌患者經(jīng)順鉑＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺化療后3年發(fā)生急性非淋巴細(xì)胞性白血病［8］。

卵巢癌以鉑類為主的化療方案可增加SL的風(fēng)險(xiǎn)：國外學(xué)者統(tǒng)計(jì)了1980至1993年北美和歐洲28 971例診斷為侵襲性卵巢癌的患者，其中有96例在應(yīng)用含鉑化療方案（平均接受9次順鉑或7次卡鉑為基礎(chǔ)的周期化療）后出現(xiàn)了SL，與對照組272例病人比較：含鉑化療發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn)增高，卡鉑比順鉑的相對風(fēng)險(xiǎn)高，風(fēng)險(xiǎn)劑量為高于1 000 mg時，單純放療（劑量18.4 Gy）不增加白血病風(fēng)險(xiǎn)；但由于這些病例中常有已知致白血病物質(zhì)接觸史（烷化劑或拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑），故認(rèn)為含鉑方案的化療給患者帶來的益處遠(yuǎn)大于誘發(fā)白血病的風(fēng)險(xiǎn)［9］。

近年來有學(xué)者報(bào)道相關(guān)性急性髓細(xì)胞性白血?。╰-AM L）與接觸紫杉醇有關(guān)，這類SL潛伏期長，且為侵襲性強(qiáng)的白血病亞型，與之前報(bào)道不同的是有學(xué)者報(bào)道了1例繼發(fā)性急性巨核細(xì)胞白血?。∕ 7），1例73歲卵巢癌患者因復(fù)發(fā)，行紫杉醇＋卡鉑化療，在第一次化療后25個月被診斷為AML-M 7，染色體檢查未發(fā)現(xiàn)19號染色體異位。由于t-AM L發(fā)病率的升高，提示紫杉醇可能為誘發(fā)t-AML的原因，因此應(yīng)用紫杉醇之前需特別評估誘發(fā)t-AML的風(fēng)險(xiǎn)［10］。2014年Ishikawa等報(bào)道了1例卵巢癌經(jīng)化療（紫杉醇＋卡鉑）結(jié)合放療后出現(xiàn)藥物相關(guān)性骨髓增生異常綜合征（t-MDS），1例Ⅲc期卵巢癌患者1995年行手術(shù)治療，術(shù)后行6個療程環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋順鉑化療，2005年2月初，發(fā)現(xiàn)胸骨轉(zhuǎn)移，行紫杉醇＋卡鉑化療聯(lián)合胸骨轉(zhuǎn)移瘤放療，2008年12月出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，診斷為t-MDS。難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD），從化療到發(fā)生t-MDS的時間為13年，后因出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死而死亡，紫杉醇和卡鉑的累積劑量為1 968 mg和6 480mg［11］。有學(xué)者對上皮性卵巢癌（EOC）治療后SL進(jìn)行了流行病學(xué)分析：63 359例EOC患者中有109例診斷為繼發(fā)性粒細(xì)胞白血病，發(fā)生率為0.17%，從卵巢癌到t-AM L的中位潛在時間為4年（0到27年），t-AM L的中位生存期為3個月，而原發(fā)性AML中位生存期為6個月（P＜0.001）。t-AML的預(yù)后更差，對EOC患者來說是致死性的，但在應(yīng)用含紫杉醇和鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案后，t-AML發(fā)病率明顯下降［12］。

3 討論

本例患者為雙原發(fā)腫瘤，機(jī)體免疫監(jiān)視功能下降，乳腺癌術(shù)后2年出現(xiàn)卵巢癌，術(shù)后復(fù)發(fā)，出現(xiàn)骨、盆腔轉(zhuǎn)移，先后行3個療程紫杉醇＋卡鉑化療，14個療程紫杉醇＋順鉑化療，8個療程多西他賽＋表柔比星＋卡鉑化療，累積使用25個療程紫杉醇類＋鉑類藥物化療，紫杉醇類藥物累積量高于4 200 mg（紫杉醇高于3 400 mg、多西他賽820 mg），鉑類藥物累積量高于8 300 mg（卡鉑高于6 700 mg、順鉑高于1 680 mg），阿霉素類藥物累積量420 mg，均高于文獻(xiàn)報(bào)道的可誘發(fā)白血病的累積量。最近文獻(xiàn)報(bào)道，紫杉醇類、鉑類、阿霉素類藥物均可誘發(fā)白血病，同時該患者的治療還包括了針對骨轉(zhuǎn)移瘤的放療、針對盆腔轉(zhuǎn)移瘤的放療和腹腔局部灌注化療，以上因素都可能誘發(fā)白血病。

該患者從初次化療至診斷急性白血病的時間為37個月，自診斷SL后的生存期僅為幾天，未行染色體及基因檢測，未行機(jī)體免疫功能檢測，無法得到更確切的發(fā)病的細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)證據(jù)。該患者白血病起病急，僅予降低白細(xì)胞、輸注血小板等對癥支持治療，未能行有效的抗白血病治療即出現(xiàn)臨床死亡。SL的治療方面，主要的治療原則為：支持對癥治療，化療，造血干細(xì)胞移植。和原發(fā)性白血病的治療療效相比，SL臨床完全緩解時間短、耐藥發(fā)生率高、誘導(dǎo)緩解化療效果差，造血干細(xì)胞移植療效優(yōu)于單純化療，可降低病死率、延長生存期，建議發(fā)病早期進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。SL的預(yù)后與染色體異常類型密切相關(guān)，相同細(xì)胞類型的SL比原發(fā)性白血病生存期短、預(yù)后差、早期病死率高。隨著化療使卵巢癌生存期的延長，卵巢癌化療后的SL成為卵巢癌遠(yuǎn)期最嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此對于卵巢癌患者應(yīng)用紫杉醇類、鉑類及阿霉素類藥物化療前需評估患者化療后出現(xiàn)白血病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格掌握化療藥物的使用劑量，對患者定期隨訪，爭取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，延長患者的生存期。

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One case of double primary tumors w ith secondary acute leukem ia induced by chemotherapy drugs and literature review

YANG Xijing，ZHOU Fuping，ZHANG Qian，QIAN Qijun（Department of Biotherapy，Eastern Hepatobiliary Surgical Hospital，Shanghai200438，China）

In recent years，with a large number of chemotherapy development，the incidence of secondary leukemia increased year by year，an acute myelomonocytic leukem ia after chemotherapy and radiotherapy in 1 case of ovarian cancer and breast cancer was reported．The time from first chemotherapy to acute leukemia onsetwas 37 months．This patient had rapid onset and short survival period．Reports in the literature suggested thatalkylating agents，topoisomerase Iinhibitors，platinum were all easy to induce secondary leukem ia．Hematopoietic stem cell transplantation coud reducemortality and prolong progression free survival．

secondary leukemia；ovarian cancer；breast cancer；chemotherapy

R979．1

A

1006-0111（2015）05-0453-04

10．3969／j．issn．1006-0111．2015．05．020

2015-01-12

2015-04-28

［本文編輯］ 顧文華

楊喜晶，醫(yī)師．研究方向：惡性腫瘤的免疫細(xì)胞過繼治療．Tel：13917829359；E-mail：crystalyx j＠163．com

錢其軍，主任醫(yī)師．研究方向：免疫細(xì)胞過繼治療及腫瘤基因、病毒治療研究．Tel：13311850698；E-mail：qianqj＠163．com