何麗娟，張軍東，安毛毛，姜遠(yuǎn)英（．第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院新藥研究中心，上海004；．同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，上海0007；．同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海0009）

?綜述?

腸道微生態(tài)與炎癥性腸病

何麗娟1，張軍東2，安毛毛3，姜遠(yuǎn)英1（1．第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院新藥研究中心，上海200433；2．同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，上海200072；3．同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200092）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一組病因未明、發(fā)病機(jī)制亦不明確的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩?。–rohn＇s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。近幾十年的研究結(jié)果認(rèn)為，其發(fā)病是環(huán)境、易感基因和腸道微生態(tài)3個(gè)要素相互作用的結(jié)果，且這些要素使IBD成為一種適合研究宿主與腸道微生物相互作用的高優(yōu)先平臺(tái)。最近，腸道菌群的圖譜分析將IBD的發(fā)病機(jī)制與菌群各組成部分特征的改變相聯(lián)系，進(jìn)一步支持“腸道微生物和宿主相互作用的改變能形成IBD”這一觀點(diǎn)。該文回顧性分析有關(guān)IBD患者體內(nèi)微生物的研究文獻(xiàn)，綜述腸道微生態(tài)失衡對(duì)IBD的多方面影響，以動(dòng)物模型和臨床驗(yàn)證資料闡述不同的治療方法改善腸道微生態(tài)變化的最新進(jìn)展。

炎癥性腸??；腸道微生態(tài)；相互作用

在北美和歐洲，IBD曾是一種極為罕見(jiàn)的疾病，直至20世紀(jì)中期發(fā)病率開(kāi)始大幅上升。如今，歐洲UC最高發(fā)病率為24．3／10萬(wàn)人?年，北美CD最高發(fā)病率為20．2／10萬(wàn)人?年；而亞洲、非洲等IBD發(fā)病率偏低的地區(qū)在前20年中其發(fā)病率也在逐年上升［1］，這種變化可能是由于生活方式及飲食的改變所導(dǎo)致，因此，環(huán)境因素也是造成IBD的重要原因。其中，腸道菌群正獲得越來(lái)越多的關(guān)注，特別是它對(duì)人類健康等多方面的影響。筆者主要就腸道微生態(tài)和IBD的相互影響進(jìn)行討論。

1 腸道微生態(tài)失衡對(duì)IBD的影響

腸道菌群是人體最大的微生物菌落，在整個(gè)胃腸道中密集程度有所不同，在結(jié)腸內(nèi)數(shù)量最多，達(dá)到1011～1012個(gè)菌／g腸容物［2］。這個(gè)菌落對(duì)于宿主來(lái)說(shuō)有著一系列功能，包括分解人體內(nèi)由酶消化后難以被利用的物質(zhì)，刺激免疫系統(tǒng)，抑制有害微生物的增長(zhǎng)等。最近研究發(fā)現(xiàn)，IBD宿主腸道微生物群在生態(tài)學(xué)和功能學(xué)上均有改變，因此，IBD也成為研究腸道微生物結(jié)構(gòu)和功能的一個(gè)理想模型［3］。

近十年中，DNA測(cè)序技術(shù)和計(jì)算機(jī)分析方法的飛速發(fā)展，為研究IBD患者體內(nèi)微生物群的特征創(chuàng)造了條件。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在IBD的初始階段，微生物群結(jié)構(gòu)發(fā)生失衡，然后出現(xiàn)典型的特征表型，包括生物多樣性的減少、一些厚壁菌門(mén)代表性的種群降低和一些變形菌屬的增加等［4］。如表1所列，腸桿菌科，尤其是有黏附-侵襲能力的大腸桿菌、梭狀芽孢桿菌（艱難梭菌），以及變形菌門(mén)在IBD患者體內(nèi)均增加；而厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)以及梭菌群IV均減少［5］。這些變化都有可能影響IBD患者的炎癥特征。

表1 IBD患者腸道菌群分類變化

1．1腸道有害菌群富集對(duì)IBD的影響 健康人體內(nèi)，由于黏液層的存在以及諸如防衛(wèi)素、抗菌肽和溶菌酶等抗菌因子的生成，細(xì)菌一般都附著在黏液中，不會(huì)直接進(jìn)入上皮組織。但與健康人群相比，UC患者結(jié)腸黏液層中會(huì)附著數(shù)量更多的細(xì)菌［6］。Boudeau等［7］從CD患者的回腸中分離出具有黏附-侵襲能力的大腸桿菌致病菌（adherent invasive E．coli，AIEC），這種菌也黏附于UC患者腸黏膜上，但目前在UC患者中還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它的侵襲作用。AIEC在CD患者腸黏膜活檢標(biāo)本中比健康受試者更為密集，在回腸樣本中尤為顯著。AIEC侵入上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)能夠大量繁殖，在體外可以誘導(dǎo)出肉芽，同時(shí)也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其參與了CD患者體內(nèi)息肉的形成［8］。最近，有文獻(xiàn)詳細(xì)地闡述了這種菌株的潛在致癌功能［9］。

第二類具有黏附和侵襲作用的菌種是梭狀桿菌。研究發(fā)現(xiàn)UC患者與對(duì)照組（健康受試者）相比，前者結(jié)腸黏膜上的具核梭桿菌相對(duì)豐度較高，可作為胃腸道疾病的生物指標(biāo)來(lái)判斷IBD患者病情的輕重［10］。Ohkusa等［11］將臨床上UC患者體內(nèi)分離的梭桿菌菌株通過(guò)人工培養(yǎng)得其上清液，再經(jīng)過(guò)直腸灌腸誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸黏膜受損，這表明此類菌可能是UC的發(fā)病機(jī)制之一。臨床上IBD患者的病情嚴(yán)重程度與其體內(nèi)梭桿菌菌株的侵襲能力呈正相關(guān)［12］，表明侵襲性梭桿菌可能影響IBD的病理變化。最近研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中梭桿菌大量富集在癌癥部位而其鄰近正常組織較少，患者糞便中的梭桿菌也比健康人群多，患者體內(nèi)分離的梭桿菌在小鼠模型中能夠生成炎癥微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤發(fā)生［13］。由于IBD是導(dǎo)致結(jié)直腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一，因此梭桿菌可能代表了這些疾病之間的某種潛在聯(lián)系。

1．2腸道共生菌群減少對(duì)IBD患者的影響 研究表明腸道中某些微生物能夠?qū)BD具有保護(hù)作用。例如，Kitajima等［14］用葡聚糖硫酸鈉（DSS）造成的結(jié)腸炎模型中，無(wú)菌小鼠模型出血及死亡情況比常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠模型要嚴(yán)重許多。Kamada等［15］認(rèn)為腸道共生菌群保護(hù)宿主的機(jī)制之一是腸道菌群的抗移植性。即腸道共生菌群在宿主體內(nèi)占據(jù)主要生態(tài)位，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)排除病原菌和其他致病菌在體內(nèi)的定植。因此，腸道內(nèi)微生態(tài)平衡被破壞后，隨著生物多樣性的減少，勢(shì)必造成一系列問(wèn)題。

腸道內(nèi)有部分種屬的細(xì)菌，如大多數(shù)的雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌類等益生菌能夠通過(guò)一系列機(jī)制保護(hù)宿主避免炎癥，包括下調(diào)炎癥因子和刺激抑炎因子IL-10，調(diào)節(jié)黏膜屏障功能和通透性等［16］。近期發(fā)現(xiàn)，柔嫩梭菌也是一種具有抗炎性能的微生物。在CD患者的回腸活檢樣本中，隨著大腸桿菌數(shù)量的增加，柔嫩梭菌群數(shù)量相對(duì)減少，而這往往導(dǎo)致CD患者術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性的增加。相反，UC復(fù)發(fā)后該菌群的恢復(fù)則有利于維持UC患者的臨床緩解［17］。因此，柔嫩梭菌也被認(rèn)為是IBD的潛在治療菌種之一。

1．3真菌等非細(xì)菌類微生物對(duì)IBD的影響 腸道菌群中其他非細(xì)菌類成員，如真菌、病毒、古細(xì)菌和噬菌體等，也可能在胃腸道疾病中起重要作用。然而，近年來(lái)絕大多數(shù)對(duì)腸道微生物群的研究都是基于16S rRNA測(cè)序的方法，因此在很大程度上忽略了這些群體。例如，CD易感基因ATG16L1突變的小鼠感染了諾瓦克病毒后表現(xiàn)出和CD類似的癥狀，因此該研究認(rèn)為諾瓦克病毒和突變的CD易感基因ATG16L1相互作用可引發(fā)小鼠腸道病變［18］。近年來(lái)多項(xiàng)研究探討真菌和IBD之間的關(guān)系，包括在UC和CD中真菌多樣性的總體增加等［19］。Iliyan等［20］對(duì)腸道共生真菌和C型凝集素受體dectin-1的相互作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)dectin-1缺失小鼠比同窩野生型小鼠對(duì)DSS造成的結(jié)腸炎更為明顯，但如果口服氟康唑?qū)⒛c道真菌抑制后，這兩種小鼠對(duì)DSS造成的結(jié)腸炎則無(wú)顯著性差異。因此，從真菌刺激腸道固有免疫方面來(lái)尋找新的藥物治療方法，為IBD的臨床治療提供了新的思路。預(yù)計(jì)未來(lái)的數(shù)年內(nèi)真菌和IBD之間的關(guān)系將會(huì)有更深入的報(bào)道。

此外，IBD患者體內(nèi)腸道菌群的功能改變比構(gòu)成改變更為嚴(yán)重。Morgan等［21］通過(guò)對(duì)231個(gè)IBD患者和健康對(duì)照組的活檢樣本、糞便樣本進(jìn)行16S RNA檢測(cè)和代謝功能的分析，發(fā)現(xiàn)僅2%的腸道菌群屬發(fā)生改變，卻有12%的代謝通路發(fā)生變化。因此，該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了微生態(tài)失衡對(duì)IBD影響之大。

2 微生態(tài)平衡緩解IBD

IBD可以通過(guò)藥物治療好轉(zhuǎn)，也可以自行緩解，但都會(huì)反復(fù)發(fā)作。緩解和發(fā)作的機(jī)制也都不明確，有待深入研究。從腸道共生菌群方面著手，其針對(duì)潛在的病原體具有直接的調(diào)節(jié)功能（如抑制病毒有關(guān)的基因表達(dá)）。此外，腸道菌群對(duì)調(diào)節(jié)腸免疫系統(tǒng)也起著一定的作用。如擬桿菌和丁酸梭菌都能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的高表達(dá)，減輕腸道炎癥，乳酸菌和雙歧桿菌等還可以通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB核通路來(lái)減輕黏膜炎癥［22］。

腸道微生態(tài)的平衡意味著在一個(gè)健康的腸道環(huán)境下，IBD患者可以通過(guò)服用益生元或者活的益生菌，補(bǔ)充體內(nèi)缺少的一部分有益菌，使癥狀得到緩解。

益生元，是存在于發(fā)酵膳食纖維中的某些成分，它能夠促進(jìn)腸道益生菌的定植。益生菌生成短鏈脂肪酸（SCFA），它能抑制有害菌的繁殖，維持腸道內(nèi)菌群的平衡。SCFA包括乙酸、丙酸、丁酸等，其優(yōu)先于葡萄糖被腸黏膜細(xì)胞吸收，是腸道上皮細(xì)胞的初級(jí)能源。最近有研究證明，SCFA能刺激結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增加，進(jìn)而控制炎癥反應(yīng)［23］。但在IBD患者體內(nèi)，由于腸道微生態(tài)失衡導(dǎo)致益生菌減少，SCFA產(chǎn)量相對(duì)降低。研究證明瘤胃菌科，尤其是產(chǎn)丁酸菌屬柔嫩梭菌群，在CD患者回腸中明顯降低。其他產(chǎn)SCFA的菌，如考拉桿菌群和羅氏菌群，兩者在CD患者體內(nèi)有所減少；而明串珠菌群在UC患者體內(nèi)有所減少［22］。同時(shí)由于炎癥和組織破壞處有未被腸道吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，細(xì)菌可以直接吸收使用，因而雖然它們生產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)因子的能力降低了，但從環(huán)境中攝取的較多。同時(shí)有害菌群大量吸收營(yíng)養(yǎng)快速增殖，進(jìn)而使炎癥更加難以緩解。因此一旦菌群恢復(fù)之前的結(jié)構(gòu)和功能，患者體內(nèi)微生態(tài)即趨向平衡，IBD患者癥狀就能得到緩解。

3 IBD治療對(duì)微生態(tài)失衡的影響

部分研究認(rèn)為，抗生素的濫用使得腸道內(nèi)大腸桿菌大幅增加以及代謝紊亂。然而，一些較新的薈萃分析則顯示，抗生素的使用能夠緩解IBD和預(yù)防其復(fù)發(fā)，但此研究需進(jìn)一步做對(duì)照試驗(yàn)［24］。因此，為更好地了解腸道菌群失衡的后果，以及在藥物產(chǎn)生的療效中微生物所起的作用，需要在微生態(tài)環(huán)境和功能構(gòu)成變化水平上進(jìn)行瞬態(tài)分析［25］。迄今為止，已有部分研究揭示了健康人群短暫服用抗生素造成腸道菌群紊亂和恢復(fù)后的水平。如果健康人群重復(fù)使用一種抗生素，將會(huì)導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)累積持續(xù)性變化。菌群種類復(fù)雜性的損傷必然會(huì)擾亂微生物內(nèi)穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致微生態(tài)失調(diào)和炎癥危險(xiǎn)因素大大增加［26］。而抗生素引起腸道感染概率增加的另一個(gè)機(jī)制是過(guò)薄的黏液層導(dǎo)致腸道屏障功能的損傷［27］。

為防止抗生素?cái)_亂腸道微生態(tài)的菌群多樣性，人們開(kāi)始向腸道內(nèi)植入部分有益的菌群。這種方法在過(guò)去幾年中得到了普及，但仍存在很多問(wèn)題需要關(guān)注，如待植入腸道的菌群復(fù)雜性和組成結(jié)構(gòu)很重要，菌種的選擇和安全性也需要重復(fù)驗(yàn)證。由于菌種和疾病亞型的不同，益生菌在IBD患者腸道內(nèi)的定植結(jié)果變化很大。一個(gè)典型的臨床試驗(yàn)——對(duì)艱難梭菌反復(fù)感染的治療，使得“糞便微生物移植能夠高效補(bǔ)充腸道菌群”的觀點(diǎn)獲得廣泛關(guān)注［28］。與之相關(guān)的一些研究表明，從健康者提供的糞便中精選出的某些菌群已經(jīng)能夠代替他們的糞便，使得患者病情恢復(fù)［29］。因此，治療艱難梭菌重復(fù)感染的高成功率使“糞便微生物移植”作為一種新興的治療手段，在臨床用于治療某些胃腸道疾病和代謝紊亂的疾病，包括治療IBD［28］。但至今為止，有關(guān)IBD患者用該法治療的結(jié)果報(bào)道很少，關(guān)于IBD病情緩解的成功率也大不相同，因此目前仍需設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格精確的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［30］。微生物組成和炎癥的相互關(guān)系，以及抗生素和益生菌的使用對(duì)未來(lái)研究起著重要的指導(dǎo)作用。Morgan等［31］對(duì)腸道菌群的生物信息學(xué)分析和統(tǒng)計(jì)工具獲得的數(shù)據(jù)能夠?qū)φＨ说母黜?xiàng)指標(biāo)作出早期診斷，判斷其是否有潛在的腸道疾病。

4 結(jié)語(yǔ)

迄今為止，已有多項(xiàng)關(guān)于微生物多層次多因素影響IBD發(fā)病的研究，包括從基因、免疫反應(yīng)、微生物功能活性等各方面進(jìn)行解釋。然而，由于人體腸道與微生物系統(tǒng)相互作用的復(fù)雜性，還沒(méi)有找到真正能解釋微生物與宿主相互作用機(jī)制的關(guān)鍵證據(jù)，因此我們需要對(duì)IBD患者體內(nèi)微生物組成有系統(tǒng)性的了解。近期科技的發(fā)展使得檢測(cè)技術(shù)更加成熟，計(jì)算機(jī)生物信息學(xué)的技術(shù)進(jìn)步也能用來(lái)進(jìn)行宿主與微生物群預(yù)測(cè)等相關(guān)性研究。這些科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使未來(lái)腸道微生物研究的重點(diǎn)從廣泛的功能特征轉(zhuǎn)向識(shí)別特定的效應(yīng)分子，包括微生物結(jié)構(gòu)組件，細(xì)胞內(nèi)或者分泌出的代謝物和蛋白質(zhì)，以及其他由于宿主和微生物相互作用產(chǎn)生的信號(hào)組分等。這樣能深入探討宿主和微生物相互作用的機(jī)制，并發(fā)展出新的診斷和治療方法，為這種疾病提供更多的治療途徑。

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Gutm icrobiota and inflammatory bowel disease

HE Lijuan1，ZHANG Jundong2，AN Maomao3，JIANG Yuanying1（1．New Drug Research and Development Center，School of Pharmacy，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China；2．Shanghai Tenth People＇s Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai200072，China；3．School of Medicine，Tongji University，Shanghai200092，China）

Inflammatory bowel disease is a chronic inflammation of the intestinal tract，which comprises two primary forms of Crohn＇s disease（CD）and ulcerative colitis（UC）．Decades of studies have revealed thatenvironmental factors，susceptibility genes，and gutmicrobiota are considered as themajor determinants for the induction of IBD．The combination of factors hasmade IBD as an appropriateand a high-priority platform for studying host-microbiome interactions．More recently，profiling studies of the intestinalm icrobe have associated pathogenesis of IBD w ith characteristic alterations in the composition of the intestinalmicrobiota，reinforcing the viewpoint that IBD results from the altered interplays between the host and intestinalmicrobe．the studies of the gut flora in IBD were reviewed andthemultiple effects of intestinalmicrobiota-dysfunction on the IBD were described．The progress of intestinalm icrobiota alterations w ith different therapeuticmethods in animalmodels and clinic trials were provided．

inflammatory bowel disease；intestinalmicrobe；interaction

R574；R975

A

1006-0111（2015）05-0385-05

10．3969／j．issn．1006-0111．2015．05．001

2014-11-13

2015-03-17

［本文編輯］ 顧文華

何麗娟，碩士研究生．E-mail：advb_788＠163．com

姜遠(yuǎn)英，教授，博士生導(dǎo)師．研究方向：抗感染藥物藥理研究．Tel：（021）81871357；E-mail：13761571578＠163．com