陳錫燕等

[摘要] IgG4相關性疾病是一種由免疫介導的累及多器官或組織的慢性自身炎癥性系統(tǒng)性疾病，其特征為血清IgG4升高、組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤、多灶性纖維硬化性改變及閉塞性靜脈炎。目前其臨床譜逐漸擴大，且對激素敏感。該病臨床癥狀異質，故診斷困難，易誤診或漏診，近些年逐漸被大家所認知。本文就近年來IgG4-RD的流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及治療等方面的最新研究進展進行綜述，以加強我們臨床醫(yī)生對該病的認識。

[關鍵詞] IgG4；IgG4相關性疾??；自身免疫性胰腺炎；激素；免疫抑制劑

[中圖分類號] R593.22 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）16-0152-05

[Abstract] IgG4-RD is a kind of chronic and systemic disease which is characterized by elevatedserum IgG4 level， abundant IgG4-positive plasma cell infiltration in the involved organs，storiform fibrosis and obliterative phlebitis. IgG4-RD responses well to corticosteroid treatment. Its complicated clinical manifestation and multidiscipline involvement make it easy to be misdiagnosed or misdiagnosed. In order to better understand this disease，in this article，we will review relevant literatures of this disorder.

[Key words] IgG4；IgG4-RD；Autoimmune pancreatitis；Corticosteroid；Immunosuppressive drugs

IgG4相關性疾病（IgG4-related disease， IgG4-RD）是一種由IgG4淋巴細胞介導的、多器官、多系統(tǒng)受累的慢性進行性自身免疫性疾病，是21世紀初才被認識的一種纖維炎癥性疾病。目前該病臨床表現(xiàn)復雜廣泛，包括自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化、米庫利次病、硬化性膽管炎、間質性腎炎等，由于其臨床特征獨特，近幾年已成為國際醫(yī)學界關注的熱點。

1 概述及流行病學

1995年Yoshida等[1]首先提出自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）這一概念，IgG4-RD最早來源于對AIP的研究，并認為AIP與自身免疫有關。2001年有研究發(fā)現(xiàn)AIP胰腺組織大量IgG4陽性漿細胞浸潤，并伴多灶性纖維硬化性改變，且常合并腎臟、唾液腺、淚腺、膽管、腹膜后組織等多器官和組織病變，進而推測胰腺可能只是某種系統(tǒng)性疾病當中的器官損害之一。此后該病曾歷經多次命名，2003年進一步將其命名為IgG4系統(tǒng)性疾病。此后隨著研究的不斷深入，2010年，IgG4-RD因其獨特的血清高IgG4水平、組織器官中IgG4陽性漿細胞浸潤及多灶性纖維硬化性改變的特點，在Autoimmun Rev雜志上誕生[2]。

IgG4 相關性疾病是一種新近被認識的系統(tǒng)性疾病，目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，加之地域、種族間發(fā)病率的差異尚待進一步證實，故缺乏大樣本的流行病學調查。迄今全球僅有日本報道IgG4-RD的發(fā)病率為（2.8～10.8）/100萬，結合日本人口算出全日本可能（336～1300）人/年發(fā)病，多見于中老年男性[3]。

2 病因及發(fā)病機制

IgG4-RD確切的發(fā)病機制尚不明確，但目前的研究主要存在以下幾種觀點。

2.1基因遺傳學

2002年日本研究發(fā)現(xiàn)，人類白細胞分化抗原（HLA）血清型DRB1*0405和DQB1*0401增加了IgG4-RD的易感性。2007年來自臺灣的研究顯示，在中國患者中 CTLA-449A多態(tài)性和-318C/+49A/CT60G單倍體與AIP相關[4]。上述報道大部分以亞洲人群AIP患者為研究對象，且沒有將AIP進行明確分型，加之缺乏大樣本調查，故可能存在一定局限性，因此尚需進一步研究來證實。

2.2 免疫機制

有研究發(fā)現(xiàn)抗乳鐵蛋白抗體（ALF）、抗碳酸酐酶Ⅱ抗體（ACA-Ⅱ）、胰腺分泌胰蛋白酶抑制劑抗體（PSTI）以及胰蛋白酶原抗體等自身抗體于AIP患者中出現(xiàn)[5]，因此推測IgG4-RD可能是一種自身免疫性疾病。也有研究表明，IgG4-RD免疫調節(jié)異常，因此異常的固有免疫應答是IgG4-RD發(fā)病機制的基礎[6]。Akitake等[7]認為構成IgG4-RD發(fā)病的免疫學機制基礎是Th2細胞相關的免疫應答，AIP患者Th2細胞免疫反應增強[8]。利妥昔單抗即抗CD20抗體治療難治性IgG4-RD有效，推測B細胞在IgG4-RD的發(fā)病中起關鍵作用[8，9]。此外，肥大細胞不僅可以促進B細胞產生IgE參與過敏反應，還可能參與IgG4-RD的發(fā)病，因為研究發(fā)現(xiàn)肥大細胞還可產生Th2、Treg細胞相關細胞因子[8]。

2.3 過敏反應

研究表明IgG4-RD患者血IgE及嗜酸粒細胞水平升高、組織中嗜酸粒細胞浸潤，且部分患者常有藥物過敏、過敏性鼻炎、哮喘等病史，且利妥昔單抗治療IgG4-RD后，患者血清IgE水平下降比IgG4快[8]。因此也有觀點支持其是一種慢性過敏性反應而非自身免疫性反應，但目前尚未發(fā)現(xiàn)某種特異性過敏原[5]。

2.4分子模擬和感染機制

幽門螺桿菌的α-碳酸酐酶與人碳酸酐酶Ⅱ，纖溶酶原結合蛋白（PBP）與人胰腺腺泡上皮表達的泛素蛋白連接酶經研究證實有一定同源性[10]，因此部分學者提出IgG4-RD 的發(fā)病可能是由于幽門螺桿菌感染后的抗體分子模擬機制參與的結果。

2.5 IgG4的作用

免疫球蛋白分五種類型：IgA、IgM、IgD、IgE和IgG。其中IgG在體內含量高、分布廣。血清中IgG可分為IgG1～4四種亞型，其中IgG4含量最少。理論上，經典補體途徑不能由IgG4有效激活，并認為IgG4在免疫活化中作用有限。IgG4-RD患者外周血IgG4異常升高，有學者推測原因有[11]：①該抗體作為一種組織破壞性免疫球蛋白參與發(fā)?。虎谠摽贵w是繼發(fā)于不明原因的炎癥刺激誘導免疫應答而產生的。目前大部分學者多支持后者的觀點。

2.6 石棉暴露

在研究 IgG4 相關肺疾病時，某些研究表明，長期的石棉暴露可能是該疾病的病因之一，但至于感染、吸煙或其他吸入性物質是否存在患病風險尚未得到詳細評估[12]。

3 臨床表現(xiàn)、血清學、影像學及組織學特征

IgG4-RD可累及不同器官或組織，臨床癥狀異質，因大量細胞浸潤，可出現(xiàn)阻塞、壓迫癥狀，導致組織纖維硬化性改變、器官萎縮，甚至進一步致器官功能衰竭。

3.1胰腺

胰腺是IgG4-RD最常累及的器官，即AIP。AIP分兩型：Ⅰ型即淋巴漿細胞性硬化性胰腺炎（lymphoplas-macytic sclerosing pancreatitis，LPSP），以小葉的席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、大量IgG4陽性漿細胞浸潤為特征[13]；Ⅱ型即特發(fā)性導管中心性胰腺炎（IDCP），表現(xiàn)為粒細胞性上皮損害伴或不伴中性粒細胞浸潤，極少或無IgG4陽性漿細胞。目前認為僅Ⅰ型 AIP屬于IgG4-RD。其臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的梗阻性黃疸、腹痛、體重下降、脂肪瀉及Ⅱ型糖尿病等；血清學見高IgG4血癥；組織學示胰腺組織內大量的IgG4陽性漿細胞浸潤伴淋巴濾泡形成，胰周可見纖維硬化性改變，累及門靜脈可致閉塞性靜脈炎；影像學示胰腺彌漫性臘腸樣腫大，逆行胰膽管造影（ERCP）可見主胰管出現(xiàn)不同程度的狹窄，CT/MRI示胰腺彌漫性增大；AIP還可表現(xiàn)為胰腺外損害如腹膜后纖維化和腎積水引起的腰痛、唾液腺和淚腺的腫大、前列腺病變引起的多尿、呼吸系統(tǒng)損害如咳嗽或呼吸困難等[14]。

3.2 膽管

膽管是IgG4-RD第二常見累及器官，即IgG4相關性硬化性膽管炎（IAC）。臨床表現(xiàn)主要為腹部不適、梗阻性黃疸、體重減輕等，并常合并AIP。影像學表現(xiàn)為長且連續(xù)性的膽道狹窄，狹窄前膽道常可見擴張，膽道狹窄的改變于ERCP或MRCP上較清楚；CT或MRI上可見累及的膽道壁呈對稱性的環(huán)周增厚。

3.3 肝臟

早期報道僅見IgG4相關性膽管炎及炎性假瘤這兩種表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、輕度上腹部疼痛、體重減輕等；血清學示不同程度的轉氨酶升高、IgG4水平升高；組織學可見界面性肝炎，其中以大量IgG4陽性漿細胞浸潤為主，嚴重病例可快速進展為肝硬化，甚至肝衰竭。目前研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD累及肝臟的病理表現(xiàn)為5種類型：①門靜脈炎；②膽管阻塞；③門靜脈纖維化；④小葉性肝炎；⑤小膽管內膽汁淤積[15]。

3.4腎臟

IgG4 相關性小管間質性腎炎（IgG4-TIN）臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿甚至腎功能異常等，嚴重時可進展為急性或慢性腎功能衰竭[16]。血清學示IgG4升高；病理表現(xiàn)為間質性腎炎、纖維化伴間質內彌漫的淋巴細胞浸潤，其中IgG4陽性漿細胞>10個/HPF；電鏡、免疫組化或免疫熒光可見腎小管基底膜增厚，基底膜上可見免疫復合物沉積；影像學示雙腎尤其是皮質區(qū)可見小灶性、楔形甚至是彌漫性低密度影，嚴重時累及整個腎臟。臨床癥狀隨激素治療而好轉。

3.5淚腺及唾液腺

臨床表現(xiàn)為對稱性淚腺、唾液腺腫脹，腺體無痛性腫大、口眼干燥，被稱為米庫利次?。∕ikulicz's disease，MD）。過去多年MD曾被認為是干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）的病理表現(xiàn)之一，但隨著研究不斷進展，發(fā)現(xiàn)MD僅在累及淚腺、唾液腺方面與SS相近，其發(fā)病機制、組織病理學改變、臨床表現(xiàn)及治療與SS有很大差異，目前多認為MD屬于IgG4-RD范疇[17]。超聲顯示病變不規(guī)則、低回聲和多結節(jié)；涎腺CT檢查提示淚腺、腮腺、下頜下腺呈對稱性腫大。

3.6腹膜后組織

IgG4-RD累及腹膜后組織多導致腹膜后纖維化（retroperitoneal fibrosis，RPF），其特征為血清IgG4異常升高、組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤、彌漫性纖維硬化性改變及閉塞性靜脈炎。臨床表現(xiàn)為腹膜后組織纖維化、硬化性改變而致腹腔內空腔臟器受壓迫、阻塞而發(fā)生梗阻性改變，其中最易受壓迫的是腎、輸尿管，可致腎盂積水，進而引起腰部酸脹疼痛等不適，甚至進展為急性腎功能衰竭；壓迫腸管，導致完全性或不完全性腸梗阻；壓迫下腔靜脈可致下肢、會陰水腫等[18]。CT示脊柱兩側對稱性軟組織腫塊。B超顯示腎積水敏感，可作為隨診治療效果的手段。多合并AIP或MD，對激素反應良好。

3.7淋巴結

累及淋巴結即IgG4相關性淋巴結病?？蓡为毎l(fā)病，也可伴發(fā)于其他器官的IgG4-RD，有研究報道，約8%AIP 患者可合并淋巴結腫大?；颊叨酁槔夏昴行?，可因局部或全身多處淋巴結無痛性腫大，或因發(fā)生于其他部位的IgG4-RD癥狀就診，如黃疸、干咳、呼吸困難等?；颊哐逯蠭gG4水平異常升高；病理活檢示以彌漫的IgG4陽性漿細胞浸潤為主，而與其他部位不同的是，缺乏典型纖維硬化性改變及閉塞性靜脈炎等表現(xiàn)。影像學示腫大的淋巴結大小不一，邊界較清楚，密度較均勻，增強掃描呈均勻強化。對激素治療反應較好，經激素治療后腫大的淋巴結可縮小或消失。

3.8 肺臟

2003年Kamisawa等報道了第1 例AIP伴間質性肺炎，近幾年國內陸續(xù)出現(xiàn)報道IgG4相關性肺間質病的病例[19]。臨床工作中我們應該積極進行相關血清學及免疫學檢測，在此基礎上如有以下特征須考慮IgG4相關肺疾?。孩俨轶w見出現(xiàn)干咳、氣短等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，或乏力、低熱、體重下降等全身表現(xiàn)；②胸部CT示單發(fā)或多發(fā)肺內結節(jié)或團塊影或肺間質改變；③病理示有較多漿細胞浸潤的肺部疾病、纖維化性肺疾病//血管壁有淋巴細胞、漿細胞浸潤，但缺乏纖維素樣壞死及肉芽腫性血管炎表現(xiàn)；④血清免疫學指標僅輕度升高，尚不足以診斷已知結締組織疾病[20]。此外，1977年由Engleman等首次報道了一種罕見的肺部良性病變——肺玻璃樣變性肉芽腫（PHG），Chapman EM近年研究報道示[21]，PHG血清學IgG4升高，免疫組化檢查顯示IgG4+漿細胞增多，提出PHG可能為IgG4-RD的一種。

3.9 垂體

累及垂體，即IgG4相關性垂體炎，多見于老年人，臨床多表現(xiàn)為倦怠、體重減輕、厭食，且可有不明原因的尿崩癥，多合并AIP、MD等。該病特點[22]是垂體組織彌漫性腫大，應用激素縮小。血清學示IgG4異常升高，抗甲狀腺體抗體等自身抗體陰性；病理見大量IgG4+漿細胞浸潤；頸部淋巴結活檢示，大量IgG4陽性漿細胞浸潤。CT/MRI示病變垂體彌漫性腫大，垂體柄增厚變大；內分泌檢查示，垂體激發(fā)試驗不同程度減低、混亂，且垂體所分泌的激素也出現(xiàn)不同程度降低的現(xiàn)象。

3.10 冠狀動脈

最近研究[23]發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD也可引起冠狀動脈病變，臨床表現(xiàn)與冠心病類似。IgG4-RD引起的冠狀動脈炎性假瘤病理學特點為：大量IgG4陽性漿細胞浸潤冠狀動脈心外膜，冠脈心肌細胞常以回旋狀或席紋狀排列，導致心肌纖維硬化性改變。

有報道陸續(xù)指出，IgG4-RD也可累及胃腸道、乳腺、甲狀腺、硬腦膜、前列腺、皮膚、縱隔、胸膜、腸系膜、鼻竇、中耳等器官和組織[24]。其血清學及病理學改變與AIP相似，目前研究尚少，不再一一列述。

4 診斷

診斷仍是本病研究的關鍵，目前其臨床診斷主要是多方面綜合判斷的結果。目前應用最廣泛的是2011年日本科研組公布的標準[25]：（1）單一或多個器官彌漫性或特征性結節(jié)、腫塊、腫大等表現(xiàn)。（2）血清IgG4水平≥1.35 g/L。（3）組織病理學：①明顯淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化及硬化性改變；②IgG4陽性漿細胞浸潤：IgG4/IgG陽性比>40%，且IgG4+漿細胞>10個/HPF。滿足（1）+（2）+（3），可確診為IgG4-RD，但需排除Castleman 病、Wegener' 肉芽腫、結節(jié)病、惡性腫瘤等；若患者診斷符合但激素治療無效，需再診斷；滿足（1）+（3）則擬診（probable）本病。滿足（1）+（2）疑診（possible） 該病。對于不能應用上述器官非特異性的廣泛診斷標準的患者，可以應用器官特異性的診斷標準。

值得注意的是，IgG4-RD患者血清IgG4升高是該病的特征性表現(xiàn)，而非特異性標志。因此，不能將之作為評估疾病活動及療效的唯一生物學標志，而應結合其臨床表現(xiàn)、組織活檢、影像學特點等綜合考慮診斷。

5 鑒別診斷

IgG-RD累及多器官、多系統(tǒng)，可因胰腺、膽道、唾液腺和淚腺、肺、腹膜后組織、腎、主動脈、甲狀腺、腦膜、垂體等不同器官組織受累起病，表現(xiàn)為不同的臨床表現(xiàn)，因此患者可就診于肝膽外科、眼科、普外科、腎內科、內分泌科等不同的科室，容易漏診或誤診。因此，臨床醫(yī)生應系統(tǒng)了解該病，積極對該病與其他疾病進行鑒別，在最快的時間對該病做出最準確的診斷。目前臨床上最常見的鑒別診斷有：

5.1 Ⅰ型AIP

AIP與胰腺癌兩者臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)相似，但Ⅰ型AIP有其典型組織學特征：①胰腺組織廣泛炎癥細胞浸潤。②大量胰腺腺泡萎縮。③胰腺彌漫性間質纖維硬化性改變呈輻射狀。④累及門靜脈可導致閉塞性靜脈炎。且Ⅰ型AIP對激素反應良好，黃疸經激素治療后可迅速好轉，而胰腺癌患者則需要今早診斷，并及時施行“胰十二指腸切除術”。此外，Ⅰ型AIP血清CA199水平很少超過100 U/mL，而胰腺癌患者則可明顯升高。

5.2 MD與SS

兩者均可出現(xiàn)淚腺和唾液腺腫大和口眼干燥，但MD較SS有以下特點：①患者有顯著的淚腺、唾液腺腫脹增大，但口干癥、 眼干癥及關節(jié)痛癥狀相對較輕；②多發(fā)生于中老年，男女無明顯差異，而SS則較多見于女性；③血清IgG4血癥升高，組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤伴大量淋巴濾泡形成，組織具有典型纖維化和硬化性改變；免疫球蛋白及其亞類比較，發(fā)現(xiàn)總IgG、IgG4、IgE均較SS顯著增高，而IgG1、IgG3、IgA、IgM則顯著降低；④MD患者類風濕因子、抗核抗體、抗SS-A、抗 SS-B抗體陽性發(fā)生率較低，而SS患者則較高；⑤MD多合并AIP；⑥對激素反應敏感。

5.3 IAC與PSC

臨床上，原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）好發(fā)年齡為25～45歲，女性較多；膽管呈帶狀狹窄、串珠樣改變，組織學特點為閉塞性膽管炎，膽管上皮糜爛，可伴肝硬化，且病情進展緩慢，激素治療無效，病變早期臨床表現(xiàn)無IAC明顯。而IAC的臨床表現(xiàn)可隨激素治療而緩解。IAC的患者極少合并IBD（0～6%），而PSC則62.5%～90.0% 合并IBD，且一般不伴有胰腺病變。

5.4 IgG4相關性肝病與自身免疫性肝炎

兩者臨床表現(xiàn)相似，但前者血清IgG4水平異常升高、組織中大量IgG4+漿細胞浸潤以及相關自身抗體陰性（如抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體），因此可進行鑒別。

6治療

IgG4-RD尚無統(tǒng)一治療方案，目前首選激素[26]，但必須在盡可能排除胰腺癌、膽管癌等腫瘤可能的前提下應用激素。日本學者建議起始劑量為潑尼松（30～40）mg/d [0.6 mg/（kg·d）]，持續(xù)2～4周；3～6個月后減量至5 mg/d；繼以（2.5～5）mg/d 維持3年[27]。大部分患者對激素反應良好，受累器官或組織腫脹明顯減輕，血清IgG4水平明顯降低，臨床癥狀體征等不適明顯緩解。但激素反應不佳或激素撤藥后失敗等情況于部分患者中仍可出現(xiàn)。因此免疫抑制劑以及生物制劑逐漸被經試驗驗證并應用于臨床，多用于激素撤藥失敗后的維持治療方案或激素治療不佳后的補救治療方案，目前認為可考慮加用硫唑嘌呤（2～2.5）mg/kg、霉酚酸酯（750 mg，2次/d）、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、咪唑立賓、硼替佐米等[28]免疫抑制劑。國外有報道指出長期口服甲氨蝶呤治療IgG4相關性硬腦膜炎可取得良好效果[29]。新近有研究提出利妥昔單抗對AIP 治療效果良好，推測其原因是抑制B淋巴細胞，從而使分泌IgG4的漿細胞不能得到補充而逐漸減少[30]。近年來研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可使血清 IgG4 水平明顯下降，且不伴有其他 IgG 亞型的下降。目前已有關于利妥昔單抗治療IgG4-RD患者成功的報道[31]，但目前關于利妥昔單抗應用于IgG4-RD的標準化治療方案，仍需進一步試驗研究統(tǒng)一規(guī)范。

IgG4-RD作為一種系統(tǒng)性疾病目前逐漸得到醫(yī)學界重視，但該病的病因及發(fā)病機制尚不明確，臨床譜廣泛，累及多器官、多組織，且國際上對該病缺乏統(tǒng)一的診斷標準，因此該病目前仍診斷困難，臨床上極易漏診或誤診。作為臨床醫(yī)生，我們應提高對該病的認識水平及診斷能力，及時進行血清IgG4和組織病理學檢查，廣泛積累病例和經驗，以減少患者不必要的手術和放化療，減少漏誤診，使患者及早得到規(guī)范治療，使病情得以控制，提高生活質量，改善預后。

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（收稿日期：2015-04-15）