高 飛，李彥菊

（1.中核第四研究設(shè)計(jì)工程有限公司醫(yī)藥化工研究所，河北石家莊市 050021；2.河北科技大學(xué)研究生學(xué)院，河北石家莊 050000）

淺談大輸液車間的工藝設(shè)計(jì)

高 飛1，李彥菊2

（1.中核第四研究設(shè)計(jì)工程有限公司醫(yī)藥化工研究所，河北石家莊市 050021；2.河北科技大學(xué)研究生學(xué)院，河北石家莊 050000）

結(jié)合已做工程及國(guó)際先進(jìn)理念重點(diǎn)闡述了大輸液車間工藝設(shè)計(jì)需要考慮的因素，同時(shí)依據(jù)新版GMP要求對(duì)大輸液生產(chǎn)的流程、布局、設(shè)備選型進(jìn)行了較詳細(xì)的討論。

大輸液；GMP；工藝設(shè)計(jì)

1 概述

大容量注射劑系指供靜脈滴注、裝量在100 ml及以上的輸液制劑［1］。近年來，我國(guó)大輸液制造行業(yè)得到了穩(wěn)步、健康的發(fā)展，各大廠家為了通過新版GMP認(rèn)證以及各種出口認(rèn)證，使得新建和舊廠改造工程不斷增加。同時(shí)大輸液的生產(chǎn)對(duì)無菌、無熱源及高純度的要求是很嚴(yán)格的［2］，因此大輸液車間的工藝設(shè)計(jì)成為整個(gè)工程籌建及認(rèn)證過程中的重要環(huán)節(jié)。本文主要就大輸液車間工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行了論述。

2 工藝流程及布置

2.1 大輸液工藝流程

根據(jù)包裝形式的不同，大輸液產(chǎn)品可分為玻璃瓶大輸液、塑料瓶大輸液及軟袋大輸液三個(gè)品種。目前我國(guó)大輸液產(chǎn)品仍以玻璃瓶包裝為主，但從行業(yè)發(fā)展來看，預(yù)計(jì)塑料瓶和軟袋產(chǎn)品所占市場(chǎng)份額將逐漸上升，因此塑料瓶及軟袋大輸液車間設(shè)計(jì)是未來大輸液設(shè)計(jì)項(xiàng)目的發(fā)展方向。

每種產(chǎn)品的具體工藝流程見圖1～3。綜合分析三種產(chǎn)品的工藝流程，流程主線是一致的，由濃配－稀配－灌裝－滅菌－燈檢－外包等主要工序組成，區(qū)別主要體現(xiàn)在產(chǎn)品外包裝的制備環(huán)節(jié)。由于藥液與包裝材質(zhì)直接接觸，因此外包裝的制備和清潔對(duì)潔凈度要求較高。在工藝設(shè)計(jì)時(shí)要根據(jù)不同的外包形式選擇相應(yīng)的潔凈級(jí)別。設(shè)計(jì)時(shí)需要注意玻璃瓶大輸液生產(chǎn)線設(shè)置了鋁蓋清潔及軋蓋工序，鋁蓋在清潔及軋蓋過程中會(huì)產(chǎn)生微小的鋁屑飄散在房間內(nèi)，處理不當(dāng)會(huì)對(duì)周圍環(huán)境造成污染，因此應(yīng)對(duì)軋蓋工序設(shè)置獨(dú)立的人物流，減少鋁屑對(duì)其它潔凈區(qū)的污染。

圖1 玻璃瓶大輸液流程圖

圖2 塑料瓶大輸液流程圖

圖3 軟袋大輸液流程圖

2.2 大輸液車間工藝布置

大輸液生產(chǎn)典型流程為配液－灌裝－滅菌－燈檢－外包等主要工序，其中配液及灌裝工序?yàn)闈崈魠^(qū)，其它均為普通區(qū)。在廠區(qū)長(zhǎng)度允許的情況下，車間布置優(yōu)先考慮按照流程順序依次布局。做到順應(yīng)流程，避免返回，最大限度減少不同物流的交叉，從而更好的符合GMP的要求；其次大輸液生產(chǎn)過程中物流量大，車間必須設(shè)置單獨(dú)的物流通道；當(dāng)多條生產(chǎn)線同時(shí)布置在同一個(gè)車間時(shí)，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮集中模塊化布置，例如集中稱量、集中配液、集中更衣和集中洗衣等等，集中式布置易于管理、節(jié)約空間，是目前制藥企業(yè)普遍采用的模塊化理念。

2.3 濃配間布置與改進(jìn)

目前大輸液廠家生產(chǎn)糖、鹽水產(chǎn)品的配液過程需要添加活性炭并煮沸過濾，這個(gè)操作即國(guó)內(nèi)普遍采用的濃配工序。這種工藝不能通過EUGMP認(rèn)證，加入濃配罐的活性炭不易清洗，被認(rèn)為對(duì)大輸液的質(zhì)量帶來風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)企業(yè)增加濃配工序的主要原因是藥用輔料質(zhì)量不過關(guān)，大部分采用食用級(jí)原料而非藥用級(jí)原料。隨著中國(guó)制藥行業(yè)逐步與國(guó)際接軌，大輸液產(chǎn)品必將走出國(guó)門，采用藥用級(jí)原輔料配液是大輸液行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)。未來的設(shè)計(jì)中濃配工序也將被淘汰，取而代之是一步配液法，從源頭上提高大輸液產(chǎn)品質(zhì)量的安全性，而且取消濃配工序減少了潔凈區(qū)面積，從而大大降低了投資。

2.4 產(chǎn)品批次管理對(duì)工藝布置影響

大輸液車間的設(shè)計(jì)要考慮批次控制，大輸液生產(chǎn)一般以一次配液為一個(gè)主批次，一個(gè)主批次下再根據(jù)水浴滅菌柜的滅菌批次設(shè)亞批號(hào)。當(dāng)單臺(tái)灌裝機(jī)速度不能滿足產(chǎn)量需要時(shí)，就需要多臺(tái)灌裝機(jī)同時(shí)灌裝，此情況下批號(hào)中也要體現(xiàn)出每臺(tái)灌裝機(jī)的編號(hào)。總之批號(hào)控制要做到每一批產(chǎn)品都能確保質(zhì)量和特性的均一性，同時(shí)可以追溯到生產(chǎn)該批次產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)流程［4］。這就需要在車間布置時(shí)，考慮設(shè)備的匹配問題，以及批次可控問題，滿足批次清晰，管理方便的要求。

3 工藝設(shè)備的選擇

3.1 稱量及投料系統(tǒng)

大輸液生產(chǎn)過程要求盡量減少藥品的暴露機(jī)會(huì)，因此從原料稱量到配液再到灌裝整個(gè)過程設(shè)計(jì)為密閉系統(tǒng)是大輸液生產(chǎn)的發(fā)展趨勢(shì)。配液及灌裝工序在國(guó)內(nèi)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了密閉操作，目前主要暴露過程在原輔料的稱量與輸送環(huán)節(jié)。參考國(guó)際先進(jìn)方案，密閉的稱量及投料系統(tǒng)方案有兩個(gè)：

（1）原輔料的自動(dòng)稱量配合密閉的IBC投料系統(tǒng)，見圖4。

（2）原輔料的自動(dòng)稱量配合密閉的管道輸送系統(tǒng)，見圖5。

圖4 自動(dòng)稱量投料系統(tǒng)（IBC）

圖5 自動(dòng)稱量投料系統(tǒng)（密閉管道）

綜合考慮兩個(gè)方案各自優(yōu)勢(shì)明顯同時(shí)也有弊端。方案一、占用空間大，自動(dòng)化程度低，但系統(tǒng)簡(jiǎn)單，易維護(hù)，操作靈活。方案二、投資大，系統(tǒng)復(fù)雜，但是空間占用少，自動(dòng)化程度高?？傊畠煞N方案都能實(shí)現(xiàn)稱量投料過程的密閉，減少了污染機(jī)會(huì)，改善了工人操作環(huán)境，減小了潔凈區(qū)面積，降低了運(yùn)行成本，在未來的大輸液設(shè)計(jì)時(shí)值得推廣。

3.2 配液系統(tǒng)

國(guó)內(nèi)配液罐攪拌形式多為上攪拌，此種攪拌形式易加工，成本低，但上攪拌死角多，難清洗，密閉不嚴(yán)，易造成料液的污染同時(shí)對(duì)配液間層高要求較高。下裝式磁力攪拌是歐洲大輸液行業(yè)普遍采用的型式，易清潔、節(jié)約空間、無污染而且節(jié)能。因此工藝設(shè)計(jì)時(shí)優(yōu)先考慮下攪拌的配液罐。配液系統(tǒng)的布置還要以實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)CIP、SIP為原則，減少管路和設(shè)備死角，確保藥品質(zhì)量。

3.3 灌裝系統(tǒng)

灌裝系統(tǒng)是大輸液生產(chǎn)的核心，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。玻瓶線、塑瓶線和軟袋線國(guó)內(nèi)藥機(jī)企業(yè)都有生產(chǎn)，而且被大多數(shù)大輸液生產(chǎn)廠家廣泛使用，一般都能滿足GMP要求。但和進(jìn)口設(shè)備相比，要順利通過歐盟的EUGMP認(rèn)證還需要提高設(shè)備制造水平?！叭弦弧贝倒喾庠O(shè)備代表了目前大輸液灌裝線的先進(jìn)水平，國(guó)內(nèi)目前沒有藥機(jī)企業(yè)可以生產(chǎn)該設(shè)備。

3.4 水浴滅菌系統(tǒng)

水浴滅菌柜是滅菌系統(tǒng)的核心設(shè)備，間歇式過熱水浴滅菌柜目前是大輸液廠家普遍使用的。國(guó)內(nèi)設(shè)備技術(shù)成熟，可以滿足CGMP和EUGMP的要求。發(fā)達(dá)國(guó)家前沿技術(shù)為水封式連續(xù)滅菌柜，該設(shè)備實(shí)現(xiàn)了連續(xù)式滅菌生產(chǎn)，滅菌效果好而且質(zhì)量穩(wěn)定，自動(dòng)化程度高。國(guó)內(nèi)企業(yè)使用較少，處于推廣階段。

3.5 成品包裝設(shè)備

大輸液外包裝設(shè)備自動(dòng)化水平日趨成熟，可根據(jù)大輸液品種的差異，配置適宜的全自動(dòng)包裝線，國(guó)內(nèi)技術(shù)足以滿足大輸液生產(chǎn)的需要。

4 工藝對(duì)廠房型式要求

4.1 層高要求

大輸液車間的層高主要受三方面因素制約，一、生產(chǎn)工藝決定了車間潔凈區(qū)面積大，排風(fēng)及除濕房間多，因此造成暖通專業(yè)在吊頂內(nèi)大量風(fēng)管層疊布置，根據(jù)已做工程布置風(fēng)管需要凈高1.2 m左右較為適宜；二、設(shè)備外形尺寸大，尤其是配液間和水浴滅菌間受設(shè)備高度影響，其吊頂高度至少應(yīng)在3.5 m左右。三、工藝管道、排水管道及電纜橋架也對(duì)凈高有要求。因此綜合以上三個(gè)因素大輸液生產(chǎn)區(qū)域凈空要求6 m為宜，理想層高為7 m。具體層高劃分見圖6。

圖6 大輸液車間層高劃分圖

4.2 跨距要求

大輸液生產(chǎn)設(shè)備外形尺寸較大，尤其是水浴滅菌柜需要整體運(yùn)輸和安裝，同時(shí)考慮其它一些大型設(shè)備需要進(jìn)出廠房，主跨距以7.5～8 m為宜，其它跨距可根據(jù)工藝布局酌情調(diào)整。

4.3 車間尺寸要求

現(xiàn)以1.5萬袋／h產(chǎn)量的軟袋大輸液生產(chǎn)線為例，首先需要布置16 m×5 m的水浴滅菌柜（8車位）一臺(tái)，綜合考慮輸送軌道及空車停車位，水浴滅菌間適宜面積約為40 m×21 m。其次外包間需要布置兩套全自動(dòng)外包線及包材暫存區(qū)域，根據(jù)已做工程經(jīng)驗(yàn)外包間約以24 m×21 m為宜。最后灌裝、配液等潔凈區(qū)面積約32 m×21 m。綜上1.5萬袋／h產(chǎn)量的軟袋大輸液生產(chǎn)線生產(chǎn)區(qū)適宜尺寸約為100 m×21 m。某工程布置示意圖見圖7。

圖7 大輸液車間平面布置圖

4.4 層數(shù)要求

結(jié)合我國(guó)國(guó)情及歐盟國(guó)家的先進(jìn)設(shè)計(jì)理念，大輸液車間設(shè)計(jì)兩層結(jié)構(gòu)較為合適。其中一層為大輸液生產(chǎn)區(qū)；二層為空調(diào)機(jī)房及相應(yīng)的輔助生產(chǎn)區(qū)，層高6 m?？照{(diào)機(jī)房直接就近布置于潔凈區(qū)上方，減少風(fēng)管長(zhǎng)度，從而節(jié)約投資，降低能耗。

4.5 小結(jié)

綜合以上工藝專業(yè)對(duì)廠房的要求，設(shè)計(jì)一條1.5萬瓶／h產(chǎn)量的塑瓶大輸液生產(chǎn)線，車間結(jié)構(gòu)宜為兩層建筑物，車間外形尺寸為100 m×21 m× 13 m。一層為主要生產(chǎn)區(qū)，二層為空調(diào)機(jī)房、庫房、洗衣辦公等輔助區(qū)。

5 結(jié)論

本文結(jié)合已做工程綜合闡述了大輸液車間的工藝設(shè)計(jì)，對(duì)工藝流程、車間布置、設(shè)備選擇、廠房型式及車間總平布置等方面進(jìn)行了逐一介紹?？偨Y(jié)了國(guó)內(nèi)大輸液生產(chǎn)的現(xiàn)狀，針對(duì)大輸液生產(chǎn)中存在的問題，參照GMP要求及國(guó)際先進(jìn)理念提出了優(yōu)化的大輸液工藝設(shè)計(jì)思路。

［1］白慧良、李武臣.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

［2］王仰賢.淺論大輸液生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)中GMP的貫徹［J］.電器工廠設(shè)計(jì)，1999，（3）：32－34.

［3］GB 50457－2008，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范.

［4］衛(wèi)生部令第79號(hào).藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范.2010.

［5］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

Infusion Solutions Workshop Design

Gao Fei1，Li Yanju2
（1.Pharmaceutical Research Institute of Fourth Research and Design Engineering Corporation of CNNC，Shijiazhuang，050021；2.Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang，050000）

This article describes the factors to be considered during design of infusion solutions workshop. It also discusses the process flow，equipment layout and equipment selection in detail.

infusion solutions；GMP；process design

F273.1

B

1003-6490（2015）02-0037-04

2015－03－26

高飛（1981－），男，漢族，河北石家莊人，工程師，碩士，研究方向?yàn)獒t(yī)藥化工設(shè)計(jì)。