張治華高曉峰王 玨王欣慰汪 宏于恩彥

三種藥物改善阿爾茨海默病患者認知功能療效觀察

張治華1高曉峰1王 玨2王欣慰2汪 宏2于恩彥3

阿爾茨海默??；認知功能；多奈哌齊；鹽酸美金剛；復方海蛇膠囊

阿爾茨海默?。╝lzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，以漸進性記憶障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)[1]。臨床尚缺乏特異性的治療藥物。多奈哌齊（商品名：安理申，Aricept）、卡巴拉汀、加蘭他敏等膽堿酯酶抑制劑和鹽酸美金剛（商品名：易培申）被批準用于AD的臨床治療[2]。近年來，復方海蛇膠囊（商品名：喜恩開）作為一種新型的天然生物制品逐漸應用于AD的臨床治療[3]。目前，關于三種藥物的臨床療效，文獻報道的結果不盡一致，亦缺乏藥物之間的比較研究。基于此，本文以患者治療過程中不同階段的認知功能為評價指標，探討安理申、易培申、喜恩開治療AD的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2013年11月本院門診及住院AD患者195例，采用隨機數(shù)字表法分為安理申組、易培申組和喜恩開組，每組65例。各組性別、年齡、受教育程度、簡易智能狀態(tài)量表（MMSE）評分、臨床癡呆量表（clinical dementia rating，CDR）評分、日常生活能力量表（activ ity of daily living scale，ADL）評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 納入標準 ①符合美國國立神經病學、語言障礙和卒中－老年癡呆和相關疾病學會工作組（NINCDS－ADRDA）關于阿爾茨海默病認知功能障礙的診斷標準[4]；②病程＞6個月；③Hachinski評分＜4分，漢密爾頓抑郁量表＜17分。排除標準：①意識障礙；②伴有影響認知功能的其他神經系統(tǒng)疾??；③惡性腫瘤，嚴重的心肝腎功能損害等合并疾?。虎艽嬖谘哉Z障礙等影響評估認知功能疾?。虎萁?個月內服用過膽堿酯酶抑制劑、銀杏葉制劑等可干擾藥物評價者；⑥患者依從性差。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，各組患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

2 治療方法

安理申組給予安理申5mg，1天1次，睡前服用；服用1個月后，改為10mg，1天1次，繼續(xù)服藥2個月。易培申組給予易培申，第1周，1次5mg，1天1次，睡前服用；第2周，1次5mg，早晚各服用1次；第3周，早晨5mg，晚上10mg；第4周，1次10mg，早晚各服1次。維持該劑量至療程結束。喜恩開組給予喜恩開，1次3粒，1天3次，口服。三組療程均3個月，治療期間禁用其他膽堿酯酶抑制劑及其他促智藥。

觀察指標：于治療前、治療1月個末、治療2個月末、治療3個月末對患者進行阿爾茨海默病評估量表的認知分量表（ADAScog）評分以及MMSE、CDR、ADL評分，均由經統(tǒng)一培訓合格的醫(yī)務人員進行評價；并記錄患者治療過程中的不良反應；治療前、后檢測患者血尿常規(guī)及肝腎功能以及心電圖情況。

統(tǒng)計學方法：應用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，均進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，多組間變量的比較采用單因素方差分析，兩變量組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 各組一般資料比較（±s）

表1 各組一般資料比較（±s）

組別安理申組易培申組喜恩開組例數(shù)65 65 65性別（男/女）29/36 32/33 30/35年齡（歲）69.1±5.6 68.5±5.2 67.6±5.7受教育程度（年）9.5±3.0 8.7±2.5 9.2±2.8 MMSE評分（分）16.68±2.05 15.95±2.17 17.02±2.27 CDR評分（分）2.45±0.72 2.55±0.75 2.39±0.68 ADL評分（分）46.15±6.65 47.59±5.57 45.82±5.68

3 治療結果

3.1 三組療效評分比較 治療前，三組MMSE、ADL、ADAScog、CDR評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（F=0.21～0.89，P＞0.05）。治療1個月，三組MMSE評分均較治療前增加（t=3.57～4.11，P＜0.05），而ADL、ADAScog、CDR評分則無明顯變化（t=1.02～2.60，P＞0.05）；與治療前比較，治療2個月、3個月三組MMSE評分均增加（t=3.62～5.03，P＜0.05），ADL、ADAScog、CDR評分均降低（t=3.85～6.22，P＜0.05或P＜0.01）。除治療1個月三組MMSE評分比較無統(tǒng)計學意義外，治療2個月、治療3個月，安理申組與易培申組同一時點MMSE評分均低于喜恩開組（t= 3.27～4.97，P＜0.05），ADL、ADAScog、CDR評分均高于喜恩開組（t=3.82～5.14，P＜0.05）；而安理申組與易培申組同一時點MMSE、ADL、ADAScog、CDR評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.56～2.20，P＞0.05）。見表2。

3.2 不良反應 治療過程中，安理申組出現(xiàn)頭暈2例，輕度胃腸道不適癥狀3例；易培申組出現(xiàn)全身不適2例，心動過緩1例，疲勞、思睡1例；喜恩開組出現(xiàn)皮膚瘙癢1例。上述癥狀均輕微，未予特殊處理或僅經對癥治療后，癥狀緩解，未影響繼續(xù)用藥。三組患者血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能、心電圖等較治療前無明顯變化。安理申組不良反應發(fā)生率7.69%，易培申組為6.15%，喜恩開組為1.54%，安理申組與易培申組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但均高于喜恩開組（P＜0.05）。

4 討論

AD 是一種起病隱匿、進行性發(fā)展的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。目前，臨床檢查以神經心理學測驗為主，神經影像學檢查則具有輔助作用，如結構影像學用于排除其他潛在疾病和發(fā)現(xiàn)AD的特異性影像學表現(xiàn)[5]。因此，本研究選用神經心理學測驗最常見的量表對治療前后的臨床療效進行評價，以MMSE、ADAScog評價患者的認知功能，以ADL評價患者日常生活功能，所選用的測量工具具有內容簡練、測定時間短、易于接受的特點。

目前，AD的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，各國學者提出多種假說試圖闡釋其機制，但任何一種假說均難以圓滿解釋所有AD病理現(xiàn)象及發(fā)生發(fā)展過程。膽堿能假說認為，AD患者的膽堿能神經元發(fā)生選擇性退行性病變，擬膽堿治療目的是促進和維持殘存的膽堿能神經元的功能[6]。本研究中喜恩開組所采用的復方海蛇膠囊是用海南半環(huán)海蛇和玉足海參等海洋生物經生物工程技術提取的純天然生物制品，主要成分為海蛇活酞，可直接透過血腦屏障，進入受損大腦神經元，有效保護中樞神經系統(tǒng)免受氧自由基和6－羥基多巴胺等有害物質的侵害，通過調節(jié)和改善神經元的代謝，促進突觸形成，誘導神經元的分化，起到修復大腦黑質中受損變性的多巴胺神經元，使其恢復原有的功能，釋放足夠量的多巴胺，保持大腦內多巴胺神經遞質和乙酰膽堿的平衡。動物實驗表明[7－8]，復方海蛇膠囊可改善老年記憶與辨別功能，機理可能與改善神經元功能、增加乙酰膽堿、降低腦組織谷氨酸含量，還與改善自由基代謝及微循環(huán)、降低血液黏稠度、改善細胞功能有關。本研究顯示，喜恩開組在改善患者認知功能及生活能力方面具有較優(yōu)的臨床療效和較低的不良反應發(fā)生率，這可能與喜恩開為純天然生物制品，具有較高的臨床安全性有關。復習文獻未見有安理申、易培申、喜恩開治療AD的三組間藥物比較，但本研究的兩組間比較結果與類似文獻[9－10]研究的結果一致。

表2 三組治療前后MMSE、ADL、ADAScog、CDR評分比較（分，±s）

表2 三組治療前后MMSE、ADL、ADAScog、CDR評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與喜恩開組比較，△P＜0.05

組別安理申組易培申組喜恩開組例數(shù)65 65 65治療前治療1個月治療2個月治療3個月治療前治療1個月治療2個月治療3個月治療前治療1個月治療2個月治療3個月MMSE評分16.68±2.05 19.05±2.50* 20.68±2.05* 21.65±2.63*△15.95±2.17 18.97±2.35* 19.95±2.09* 21.25±2.39*△17.02±2.27 19.52±2.08* 21.02±2.17* 25.59±2.60** ADL評分46.15±6.65 44.36±5.01 42.17±4.59*△40.25±4.05*△47.59±5.57 45.06±5.29 43.50±4.81*△41.63±4.27*△45.82±5.68 41.27±4.85 38.52±4.00* 36.00±3.17* ADAScog評分24.82±3.56 22.60±3.31 20.30±2.90*△17.65±2.32*△25.07±3.40 23.17±3.35 21.25±2.96*△18.38±2.40*△24.65±3.37 21.67±3.20 17.37±2.62* 13.52±2.01** CDR評分2.45±0.72 2.05±0.60 1.81±0.50*△1.62±0.41*△2.55±0.75 2.11±0.57 1.91±0.45*△1.80±0.39*△2.39±0.68 1.86±0.55 1.41±0.43** 1.12±0.30**

綜上，安理申、易培申、喜恩開治療AD均具有一定的臨床療效，經一段時間的規(guī)律治療后可有效提高患者的認知功能和日常生活能力，降低癡呆癥狀評分。喜恩開的臨床療效優(yōu)于安理申和易培申，且具有更高的安全性，對AD患者的臨床治療具有一定的指導和借鑒意義。

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（收稿：2014－07－15 修回：2014－08－13）

1浙江省衢州市第三醫(yī)院老年精神科（衢州 324000）；2浙江中醫(yī)藥大學（杭州 310053）；3浙江省人民醫(yī)院精神科（杭州 310000）

張治華，Tel：13004682228；E－mail：qzzhangzhi44@163.com