陳啟蘭祝光禮龔一萍潘 農(nóng)齊國(guó)安赫小龍

復(fù)方黃芪養(yǎng)心合劑對(duì)大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后心室重構(gòu)的影響

陳啟蘭1祝光禮1龔一萍2潘 農(nóng)1齊國(guó)安3赫小龍1

目的 觀察復(fù)方黃芪養(yǎng)心合劑（CAMNH）對(duì)大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后心室重構(gòu)（VR）的影響。方法 SD大鼠47只，取8只設(shè)為假手術(shù)組，另39只行冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎術(shù)，術(shù)后10天存活大鼠29只，隨機(jī)分為復(fù)方黃芪養(yǎng)心合劑組（CAMNH組）、琥珀酸美托洛爾緩釋片組（MSSRT組）各10只，心室重構(gòu)模型組9只。各組予相應(yīng)藥物灌胃8周。術(shù)后第6周和第10周分別進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)。結(jié)果 術(shù)后第6周，CAMNH組LVEF、FS分別為（61.19±8.42）%、（28.96±5.49）%，明顯低于假手術(shù)組的（77.08±6.08）%、（40.98±5.45）%（P＜0.01）；也低于MSSRT組的（70.59±8.65）%、（35.75±6.41）%（P＜0.05）；與模型組（64.35±6.12）%、（31.73±4.64）%相近（P＞0.05）。術(shù)后第10周，CAMNH組、MSSRT組LVDs分別為（4.73±0.43）mm、（4.88±0.48）mm，較模型組（6.44±2.01）mm明顯縮?。≒＜0.01）。CAMNH組、MSSRT組的LVEF分別為（64.00±5.34）%、（63.03±4.35）%，均高于模型組的（43.74±8.96）%（P＜0.01）；CAMNH組、MSSRT組的FS分別為（30.64±3.60）%、（29.95±2.93）%，明顯高于模型組的（18.88±4.44）%（P＜0.01）。各組前后對(duì)比：LVDs：模型組增大（P＜0.05）；LVEF及FS：模型組及MSSRT組進(jìn)一步降低（P＜0.01），CAMNH組無(wú)明顯變化（P＞0.05）。結(jié)論 CAMNH對(duì)大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后心室重構(gòu)有干預(yù)作用，能促使LVDs縮小，降低LVEF（%）、FS（%），其作用與MSSRT相當(dāng)。

大鼠；心室重構(gòu)；復(fù)方黃芪養(yǎng)心合劑；超聲心動(dòng)圖；美托洛爾

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病為臨床常見病[1]，因心肌缺血、梗死造成冠心病心室重構(gòu)（ventricle remodeling，VR）也越來(lái)越多見，為避免其進(jìn)行性進(jìn)展導(dǎo)致心力衰竭，應(yīng)重視對(duì)冠心病患者的心室重構(gòu)進(jìn)行干預(yù)。復(fù)方黃芪養(yǎng)心合劑（compound astragalus mixture nourishing heart，CAMNH）由黃芪、黨參、太子參、苦參、玄參、丹參、甘松、山楂等八味中藥組成，方中黃芪、黨參、太子參共同補(bǔ)益心氣，丹參、生山楂活血祛瘀、養(yǎng)血安心，甘松理氣，苦參清熱燥濕，玄參滋陰涼血，全方共起益氣養(yǎng)陰、祛瘀化濁之功效。本研究觀察CAMNH對(duì)大鼠冠脈結(jié)扎術(shù)后心室重構(gòu)的影響。

1 材料與方法

1.1 動(dòng) 物 健康雄性清潔級(jí) Sprague-Dawley（SD）大鼠47只，體質(zhì)量180～220g，8～10周齡，由上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，合格證號(hào)：SCXK（滬）2008-0016。飼養(yǎng)于浙江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心，分籠飼養(yǎng)，每籠5只，清潔飼養(yǎng)室保持恒溫（20℃），相對(duì)濕度40%～60%，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào)：SYXK（浙）2008-0115。

1.2 藥 品

1.2.1 CAMNH處方組成和制劑工藝 CAMNH處方組成及批號(hào)：黃芪20g（批號(hào)101010），黨參20g（批號(hào)101005），太子參20g（批號(hào)101013），苦參20g（批號(hào)101022），丹參20g（批號(hào)101023），甘松20g（批號(hào)101019），炙甘草10g（批號(hào)101018），生山楂15g（批號(hào)101007）。單味中藥均由浙江省臨安市中藥藥材有限公司提供。將各藥加水煎煮2次，第一次1.5h，第二次0.5h，由杭州市中醫(yī)院藥劑制劑室制備成生藥濃度為2g/mL的生藥煎劑，4℃冰箱保存。

1.2.2 對(duì)照藥物 琥珀酸美托洛爾緩釋片（metoprolol succinate sustained-release tablets，MSSRT）（47.5mg/片，批號(hào)m14438），由阿斯特拉（無(wú)錫）制藥有限公司提供。將MSSRT研細(xì)，稱重，加蒸餾水溶解，7mL含9.5mg。

1.3 主要試劑和儀器 戊巴比妥鈉（25g/瓶，上海西唐 批號(hào)WS20080118）；動(dòng)物呼吸機(jī)（DH-150，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器廠）；Medlab-U/4CS生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)（南京美易科技有限公司）；SEQUOIA512超聲診斷儀（Siemens，德國(guó)）；15L8W-S高頻線陣探頭（Siemens，德國(guó)）

1.4 實(shí)驗(yàn)方法 47只SD大鼠隨機(jī)取8只為假手術(shù)組，其余39只大鼠行冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎術(shù)，術(shù)后縫合，觀察10天。存活的29只大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為CAMNH組、MSSRT組各10只，模型組9只。大鼠急性心肌梗塞制作參考《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》[2]方法：通過(guò)左冠狀動(dòng)脈前降支高位結(jié)扎并略作改進(jìn)。大鼠稱重，麻醉，固定，記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖。氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸（吸呼比1∶2，呼吸頻率60次/min，潮氣量3～4mL/100g）。進(jìn)入胸腔，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支，結(jié)扎成功的標(biāo)志為心電圖Ⅱ?qū)?lián)即刻R波振幅明顯抬高，ST段抬高＞0.2mV以上。結(jié)扎術(shù)后觀察15min，關(guān)閉胸腔，擠出殘余空氣，逐層縫合胸壁組織，做好麻醉后復(fù)蘇及保暖工作。假手術(shù)組除不結(jié)扎冠脈左前降支外，其余步驟相同。CAMNH組予復(fù)發(fā)黃芪養(yǎng)心合劑7mL/（kg·d）灌胃；MSSRT組予琥珀酸美托洛爾緩釋片混懸液7mL/（kg·d）灌胃；模型組和假手術(shù)組均予蒸餾水7mL/（kg·d）灌胃，共計(jì)8周。全程記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖并存盤。

1.5 觀察指標(biāo) 冠脈結(jié)扎術(shù)后第6周、第10周分別進(jìn)行超聲心動(dòng)圖（ultrasono-cardiograph，UCG）測(cè)定，經(jīng)麻醉、胸前備皮，探頭頻率調(diào)至14MHz，取胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面，由二維超聲引導(dǎo)M型曲線測(cè)量左心室舒張期內(nèi)徑（LVDd，mm）、左心室收縮期內(nèi)徑（LVDs，mm）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF，%）、左心室內(nèi)徑縮短率（FS，%），并進(jìn)行前后對(duì)照分析。并進(jìn)行前后對(duì)照及觀察指標(biāo)變化幅度比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（±s） 表示，采用單因素方差分析進(jìn)行組內(nèi)比較和組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活情況 左前降支冠脈結(jié)扎成功率為100%。冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)中死亡8只，術(shù)后觀察期間死亡2只，術(shù)后第6周末存活29只，存活率74.4%。術(shù)后第6周心臟彩超檢查麻醉CAMNH組死亡2只，術(shù)后第10周心臟彩超檢查麻醉模型組死亡1只，余均存活至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。

2.2 心電圖改變 手術(shù)前，大鼠心率多數(shù)高于400次/min，P波、QRS波、T波正?？杀妫ㄒ妶D1）；模型組可見ST段抬高＞0.2mV以上，T波、ST段與R波融合形成單向曲線，持續(xù)至手術(shù)結(jié)束，證明造模成功。MSSRT組可見Ⅱ?qū)?lián)R波振幅明顯抬高，T波、ST段與R波融合形成單向曲線，持續(xù)至手術(shù)結(jié)束。CAMNH組可見Ⅱ?qū)?lián)R波振幅抬高，T波、ST段與R波融合形成單向曲線，心律失?？梢娫绮ㄒ妶D1～4）。

圖1-4 大鼠冠脈左前降支結(jié)扎術(shù)后Ⅱ?qū)?lián)心電圖

2.3 各組冠脈結(jié)扎術(shù)后UCG比較 術(shù)后6周，CAMNH組LVEF、FS明顯低于假手術(shù)組（P＜0.01）和MSSRT組（P＜0.05），與模型組相近（P＞0.05）。各組LVDd、LVDs比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后10周，CAMNH組、MSSRT組LVDs較模型組明顯縮?。≒＜0.01）。CAMNH組、MSSRT組LVEF、FS均高于模型組（P＜0.01）。各組間LVDd比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組前后對(duì)比：模型組LVDs增大（P＜0.05）；模型組及MSSRT組LVEF及FS進(jìn)一步降低（P＜0.01），CAMNH組無(wú)明顯變化（P＞0.05）。見表1。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后的VR是離心性重構(gòu)，包括了Cx43的破壞與表達(dá)減少[3-5]、膠原增生[6-7]、心肌細(xì)胞凋亡的增加[8-10]和左室的增大。

本研究采用左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法復(fù)制心肌梗死大鼠模型，可出現(xiàn)較大范圍的心肌梗死，以及血清膠原蛋白含量增加心肌肥大和左心室肥大等心室重構(gòu)的病理學(xué)改變，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[11]。

心肌梗死大鼠模型被廣泛用來(lái)檢測(cè)治療性干預(yù)措施對(duì)VR和心臟功能的效果。以往研究存在需要介入手段評(píng)價(jià)左心室功能或需要?dú)⑺绖?dòng)物才能測(cè)定等缺陷。李衛(wèi)虹等[12]研究表明，超聲心動(dòng)圖檢測(cè)LAEF和FS值不僅能準(zhǔn)確地反映正常大鼠的心臟功能，也能準(zhǔn)確地反映病變心臟功能。因此，認(rèn)為應(yīng)用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)小動(dòng)物心臟功能方法確實(shí)可靠。具有無(wú)創(chuàng)、操作方便、可多次重復(fù)的特點(diǎn)，較血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法有不可比擬的優(yōu)越性。冠脈結(jié)扎大鼠術(shù)后24h存活率為78.5%，術(shù)后6周時(shí)為74.4%，高于文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后6周時(shí)59%的存活率[14]。根據(jù)術(shù)后6周時(shí)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)結(jié)果VR實(shí)驗(yàn)造模成功率為74.4%。

β-受體阻滯劑通過(guò)抑制交感神經(jīng)興奮性，可使心室重構(gòu)改善。臨床研究[14]證實(shí)，在一定劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，LVEF改善的程度明顯增加，說(shuō)明治療效果與劑量有關(guān)。而且MSSRT已被廣泛推薦用于冠心病心室重構(gòu)的防治[15]。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)SD大鼠冠脈結(jié)扎術(shù)后第6周、術(shù)后第10周先后兩次行超聲心動(dòng)圖檢查，發(fā)現(xiàn)如下：LVDs（mm）在術(shù)后第10周，模型組較假手術(shù)組增大，MSSRT組較模型組增大，CAMNH組較模型組縮小。CAMNH與MSSRT對(duì)LVDs（mm）作用較為顯著，可以考慮將LVDs（mm）作為VR研究中一個(gè)較為理想的觀察指標(biāo)。LVEF（%）及FS（%）在模型組術(shù)后第10周明顯降低，顯著低于假手術(shù)組，說(shuō)明VR過(guò)程中心功能下降持續(xù)存在。假手術(shù)組LVEF（%）及FS（%）前后比較亦有下降，考慮整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可能與大鼠衰老相關(guān)。LVEF（%）及FS（%）在MSSRT組術(shù)后第10周較模型組明顯升高，較假手術(shù)組降低。

表1 各組大鼠冠脈左前降支結(jié)扎術(shù)后UCG比較（±s）

表1 各組大鼠冠脈左前降支結(jié)扎術(shù)后UCG比較（±s）

注：與假手術(shù)組比較，★P＜0.05，★★P＜0.01；與模型組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與MSSRT組比較，▲P＜0.05；與術(shù)后第6周比較，*P＜0.05，**P＜0.01 MSSRT：琥珀酸美托洛爾緩釋片；CAMNH：復(fù)方黃芪養(yǎng)心合劑

LVDs(mm)鼠數(shù)LVDd（mm）LVEF（%）FS（%）組別術(shù)后第6周假手術(shù)組模型型MSSRT組CAMNH組術(shù)后第10周假手術(shù)組模型型MSSRT組CAMNH組881 08 881 6.34±0.36 6.63±0.83 6.71±1.29 6.94±0.04 3.75±0.46 4.59±0.68★4.33±0.98 4.94±0.57★★77.08±6.08 64.35±6.12★★70.59±8.65 61.19±8.42★★▲40.98±5.45 31.73±4.64★★35.75±6.41 28.96±5.49★★▲08 6.74±1.45 7.89±2.16 6.98±0.72 6.84±0.53 4.30±1.22 6.44±2.01★★** 4.88±0.48△△4.73±0.43△△72.15±5.87* 43.74±8.96★★** 63.03±4.35★★△△** 64.00±5.34★△△36.70±4.29* 18.88±4.44★★** 29.95±2.93★★△△** 30.64±3.60★★△△

心肌梗死后的VR主要表現(xiàn)為心室的增大。心肌梗死屬于中醫(yī)的“真心痛”、“厥心痛”等范疇，而心室重構(gòu)屬中醫(yī)“胸痹”、“濕濁”、“虛勞”等范疇。該病為本虛標(biāo)實(shí)之證，心肌梗死后VR的中醫(yī)病機(jī)主要為氣陰兩虛、濁瘀內(nèi)結(jié)。沈祥春等[16]研究發(fā)現(xiàn)太子參對(duì)急性心肌梗死心力衰竭大鼠心室重構(gòu)有改善作用。池一凡等[17]研究認(rèn)為黃芪可以延緩心肌纖維化及VR的進(jìn)展。王偉[18]發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血解毒中藥可縮小AMI后心室重構(gòu)大鼠心肌梗死面積，抑制膠原蛋白合成、分泌和心肌肥厚、心肌纖維化。

CAMNH為院內(nèi)制劑，臨床應(yīng)用治療冠心病合并心室重構(gòu)患者，可有效緩解胸悶、胸痛、氣短乏力、心悸心慌等癥。本研究結(jié)果顯示，在冠脈結(jié)扎術(shù)后心肌梗死所致VR的動(dòng)物模型中，冠脈結(jié)扎術(shù)后SD大鼠VR過(guò)程中發(fā)生了LVDs（mm）的增大，LVEF（%）、FS（%）的降低。CAMNH能改善LVDs（mm）降低LVEF（%）、FS（%），其作用與MSSRT相當(dāng)，具體作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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（收稿：2014-11-17 修回：2015-01-26）

Effects of Fufang Huangqin Yangxin Heji on Ventricular Remodeling in Rats

CHEN Qilan1，ZHU Guangli1，GONG Yiping2，PAN Nong1，QI Guoan3，HE Xiaolong1.1Department of Cardiovascular Diseases,Hangzhou Traditional Chinese Medical Hospital,Hangzhou (310007),China;2Department of TCM Diagnostics,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou(310053),China;3Department of Internal Medicine,Xiaoshan District Traditional Chinese Medical Hospital of Hangzhou,Hangzhou(311201),China

Objective To investigate the effects of Fufang Huangqin Yangxin Heji（FHYH）on ventricular remodeling（VR）in rats after coronary artery ligation.Methods Forty-seven SD rats were random ly divided into sham operation group（n=8）and experimental group receiving ligation of left anterior descending branch（LAD）of coronary artery（n=39）.After 10 days,29 rats survived in the experimental group and then were random ly divided into 3 groups:FHYH group（n=10）,metoprolol succinate sustained-released tablets（MSSRT）group（n=10）,VR group（n=9）.Rats in 4 groups were treated with the corresponding drugs for 8 weeks.At the 6th and 10th week after ligation of LAD of coronary artery,left ventricular end-diastolic dimension（LVDd）,left ventricular end-systolic dimension（LVDs）,left ventricular ejection fraction（LVEF）and fractional shortening（FS）were measured with ultrasonic cardiogram（UCG）.Results At 6th week after ligation,LVEF and FS were 61.19%±8.42%and 28.96%± 5.49%in FHYH group,which were lower than those of sham operation group（77.08%±6.08%;40.98%±5.45%;P＜0.01）and those of MSSRT group（70.59%±8.65%;35.75%±6.41%;P＜0.05）,but did not differ from those of VR group（64.35%±6.12%;31.73%±4.64%;P＞0.05）.At the 10th week after ligation,compared with VR group,LVDs reduced（6.44±2.01mm vs 4.73±0.43mm and 4.88±0.48mm）,LVEF elevated（43.74%±8.96%vs 64.00%±5.34%and 31.73%±4.64%）,and FS increased（18.88%±4.44%vs 30.64%±3.60%and 29.95%±2.93%）in FHYH group and MSSRT group（all P＜0.01）.When comparing the change between the 6th week and the 10th week after ligation,itwas found that LVDs increased in VR group（P＜0.05）;LVEF and FS significantly reduced in VR group and MSSRT group（P＜0.01）and remained the same in FHYH group（P＞0.05）.Conclusion FHYH has effect on VR in rats after ligation of LAD of coronary artery by ameliorating the accretion of LVDs and the reduction of LVEF and FS, which is similar to the effect of MSSRT.

rats;ventricular remodeling;Fufang Huangqin Yangxin Heji;ultrasonocardiograph;metoprolol

1杭州市中醫(yī)院心血管內(nèi)科（杭州 310007）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)教研室（杭州 310053）；3杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科（杭州311201）

陳啟蘭，Tcl：13588750941；E-mail:1469013813@qq.com