張怡，韓毓，曲興龍，柴宇嘯，王炳，王洪林

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海200240)

進(jìn)展期胃癌同步放化療國外已有少量研究［1，2］，國內(nèi)研究相對較少。2012年1月～2014年12月，本研究對進(jìn)展期胃癌患者應(yīng)用多西他賽聯(lián)合替吉奧膠囊(DS方案)新輔助化療同步放療，觀察其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合進(jìn)展期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)胃鏡活檢確診;②未行抗腫瘤治療，接受DS方案化療+適行放療，知情同意;③年齡18～70歲，無主要器官(肝腎)的功能障礙;④WBC≥4.0×109/L，N≥2.0×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥100 g/L;⑤生活自理，KPS＞60分，預(yù)期生存期 ＞3個(gè)月;⑥無嚴(yán)重的藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠、哺乳期婦女，有生育能力但未采取避孕措施者;②嚴(yán)重感染，主要器官功能衰竭，有癥狀的冠心病和藥物不能控制的心律失常;③不易控制的神經(jīng)、精神障礙;⑤嚴(yán)重糖尿病，有明顯出血傾向，其他惡性腫瘤，活動(dòng)性肝炎、肝硬化。選擇復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者44例，其中男25例、女19例，年齡(52.37±9.85)歲;ECOG評分0～1分，均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;低分化腺癌13例，中分化腺癌9例，印戒細(xì)胞癌10例，黏液腺癌12例;cTNM分期:cT3N+M0期28例，cT4N+M0期16例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照各22例，兩組臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組先給予DS方案誘導(dǎo)化療:多西他賽75mg/m2，靜脈滴注，第1天;替吉奧膠囊60mg/m2，每日2次口服，第1～14天。3周為1個(gè)周期，2個(gè)周期后進(jìn)行適形放療。兩組均行適形放療，劑量40～45 Gy，每日分割劑量為1.8 Gy。4周后兩組均于全麻下行手術(shù)治療，術(shù)前均放置胃管及營養(yǎng)管;根據(jù)術(shù)中情況決定手術(shù)方式(已侵犯漿膜);關(guān)腹前常規(guī)放置腹腔引流管。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①放化療效果:放化療結(jié)束休息2周，行影像學(xué)檢查，以螺旋CT雙重對比增強(qiáng)造影測量病灶大小，采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］評價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和進(jìn)展(PD)，客觀有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù) ×100%［4］。②不良反應(yīng):采用國際上通用的CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)［5］評價(jià)不良反應(yīng)。③手術(shù)情況:比較兩組腫瘤根治情況(R0切除率)。④術(shù)后并發(fā)癥及住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法，計(jì)量資料以±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放化療效果 觀察組CR 3例、PR 14例、SD 4例、PD 1 例、RR 77.3%，對照組分別為 2、10、8、2 例及54.6%。兩組RR比較，P＜0.05。

2.2 不良反應(yīng) 兩組均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，各種不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較，P均 ＞0.05。見表1。無因反應(yīng)嚴(yán)重而退出治療者。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

2.3 手術(shù)情況 觀察組獲得根治性手術(shù)(R0切除)，18例為D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，3例剖腹探查發(fā)現(xiàn)腫瘤侵襲胰腺、十二指腸無法行根治性手術(shù);對照組分別為12、8例，P均＜0.05。觀察組1例、對照組2例放棄手術(shù);兩組無手術(shù)死亡病例。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥及住院時(shí)間 觀察組術(shù)后并發(fā)吻合口瘺1例、切口感染1例，對照組分別為2、1例，P均＞0.05。觀察組平均住院時(shí)間12.5 d、對照組17.2 d，P ＜0.05。

3 討論

研究證實(shí)，新輔助化療可降低腫瘤的臨床分期，提高手術(shù)完整切除率，減少術(shù)中癌細(xì)胞的播散，消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，阻斷游離癌細(xì)胞增殖，減少術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā);可輔助臨床醫(yī)師了解腫瘤對化療藥物的敏感性，合理選擇敏感藥物［6］。相關(guān)研究顯示，放、化療以同步、序貫的方式結(jié)合，可以為部分局部晚期胃癌患者帶來生存獲益［7］。

多西他賽是近10年來批準(zhǔn)的用于進(jìn)展期胃癌治療的細(xì)胞毒藥物。替吉奧是復(fù)方膠囊制劑，替吉奧中替加氟和吉莫斯特、奧替拉西鉀兩種生化調(diào)節(jié)劑共同發(fā)揮抗腫瘤作用，使患者體內(nèi)能夠維持長時(shí)間較高的5-FU血藥濃度，提高抗癌活性，同時(shí)可減輕藥物的消化道毒性。Kunisaki等［8］研究發(fā)現(xiàn)，DS方案對晚期胃癌全身化療有效率達(dá)56%，不良反應(yīng)均為輕度。本組臨床有效率及R0切除率等均高于相關(guān)研究［9］，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者均順利完成治療。我們分析其原因:①本組研究對象多為Ⅱ、Ⅲ胃癌患者，而相關(guān)文獻(xiàn)多為為Ⅲ、Ⅳ期胃癌;②新藥和化療方案的不斷創(chuàng)新，使得藥物不僅能最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞，且不良反應(yīng)也隨之降低。有研究顯示，多西他賽聯(lián)合S-1同時(shí)作用于胃癌細(xì)胞株時(shí)，二氫嘧啶脫氫酶、胸苷酸合成酶表達(dá)分別下降73%和50%，而乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶表達(dá)升高3.9倍［10］。這些5-FU代謝關(guān)鍵酶表達(dá)的改變，可能是兩藥協(xié)同抗腫瘤作用的主要原因。③術(shù)前放療患者耐受性好，且組織血供未被破壞。新輔助治療是否增大手術(shù)難度及增加術(shù)后并發(fā)癥，這是外科醫(yī)生所關(guān)心的。本研究觀察組總有效率及RO切除率明顯高于對照組;術(shù)后并發(fā)癥兩組比較無明顯差異，術(shù)后住院時(shí)間觀察組明顯短于對照組。證實(shí)DS方案同步適形放療方案的新輔助治療可提高進(jìn)展期胃癌的腫瘤根治率。但由于入組病例少，有待進(jìn)一步深入研究加以證實(shí)。

［1］Ajani JA，Winter K，Okawara GS，et al.PhaseⅡ trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma(RTOG 9904):quality of comibined modality therapy and pathologic response［J］.J Clin Oncol，2006，24(24):3953-3958.

［2］Ajani JA，Mansfield PF，Crane CH，et al.Pacilitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma:degree of pathologic response and not clinical parameters dictated patient outcome［J］.J Clin Oncol，2005，23(6):1237-1244.

［3］王冠軍，赫捷.腫瘤學(xué)概論［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:126.

［4］Duffaud F，Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors［J］.Bull Cancer，2000，87(12):881-886.

［5］Berzofsky JA，Terabe M，Oh S，et al.Progress on new vaccine strategies for the immunotherapy and prevention of cancer［J］.J Clin Invest，2004，113(11):1515-1525.

［6］鄭朝旭，袁興華，榮維淇，等.66例胃癌腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)的臨床檢查［J］.中華腫瘤雜志，2003，25(2):175-177.

［7］Saikawa Y，Kubota T，Kumagai K，et al.PhaseⅡstudy of chemoradiotherapy with S-1 and low-dose cisplatin for inoperable advanced gastric cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71(1):173-179.

［8］Kunisaki C，Takahashi M，Makino H.PhaseⅡ study of biweekly docetaxel and S-1 combination chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(6):1363-1368.

［9］Rivera F，Galan M，Tabernero J，et al.Phase II trial of preoperative irinotecan-cisplatin followed by concurrent irinotecan-cisplatin and radiotherapy for respectable locally advanced gastric and esophagogastric junction adenocarcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75(5):1430-1436.

［10］Rosati G，F(xiàn)errara D，Manzione L.New perspectives in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer［J］.World Gastroenterol，2009，15(22):2689-2692.