王舒雅，歐光順，陳 虹△，葉新華

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州730000；2蘭州大學第一醫(yī)院兒保中心

小兒智力糖漿對比利他林治療兒童注意缺陷多動障礙療效和安全性的系統(tǒng)評價

王舒雅1，2，歐光順1，2，陳 虹1，2△，葉新華2

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州730000；2蘭州大學第一醫(yī)院兒保中心

目的：評價小兒智力糖漿治療兒童注意缺陷多動障礙(ADHD)的療效和安全性。方法：制定原始文獻的納入標準及檢索策略，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、中國生物醫(yī)學數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang data)和維普數據庫(Vip)，收集小兒智力糖漿與利他林治療兒童注意缺陷多動障礙的隨機對照試驗(RCT)，檢索時限均為2000年4月—2014年4月。按納入和排除標準篩選試驗、提取資料并評價研究質量后，用Rev Man 5.2軟件進行統(tǒng)計學分析。結果：最終納入8個隨機對照試驗，共764例ADHD患兒。Meta分析結果顯示:小兒智力糖漿組總有效率［RR=1.17,95%CI(1.05,1.31)］、近期臨床顯效率［RR=1.20,95%CI(1.04，1.39)］、不良反應發(fā)生率[RR=0.16,95%CI(0.11,0.26)]與利他林組比較，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。多動指數［MD=-0.03,95%CI(-0.14,0.07)］，2組間差異無統(tǒng)計學意義。所有納入研究均報道小兒智力糖漿無嚴重不良反應。結論：目前證據表明，小兒智力糖漿治療兒童注意缺陷多動障礙的總有效率、近期臨床顯效率等方面明顯優(yōu)于利他林；不良反應發(fā)生率小兒智力糖漿組顯著低于利他林組、安全性高。由于納入研究數量限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量、大樣本RCT加以驗證。

小兒智力糖漿；利他林；注意缺陷多動障礙；系統(tǒng)評價；

注意缺陷多動障礙(attention def icit hyperactivity disorder，ADHD)簡稱兒童多動癥，是最常見的兒童時期精神發(fā)育障礙性疾病。其主要臨床特征為：注意力不集中、活動過度和行為沖動。常伴有學習困難、品行障礙、缺乏自尊心、人際關系不良等問題，嚴重影響兒童的家庭、學習及社會生活［1］，對兒童身心發(fā)育影響極大。國內報道ADHD的患病率為1.5%～10%，一般男孩多于女孩，男女之比約為(2～9)∶1，早產兒童患病更多。其主要發(fā)病原因可與生物和遺傳因素、腦損傷、成熟遲緩及有害物質影響等有關。目前國內外對于ADHD的治療主要是藥物治療、行為治療、或藥物/行為聯(lián)合治療，而其中藥物治療是整個治療程序的基礎。西藥人工合成的中樞神經興奮劑利他林是治療ADHD的首選藥物，通過促進神經遞質多巴胺的釋放，抑制其再攝取或抑制單胺氧化酶的活性來增強神經遞質活性，從而刺激控制注意、覺醒度，抑制過程的腦區(qū)，包括網狀結構、邊緣系統(tǒng)、丘腦和基底節(jié)等，改善精神活動。但因服用利他林劑量的掌握以及長期服用出現(xiàn)如食欲減退、頭昏、失眠、甚至形成依賴等不良反應而影響此類藥物的使用。國內目前治療ADHD主要以中藥為主，中醫(yī)認為ADHD患兒是因先天稟賦不足、后天失調或它病所傷及教養(yǎng)不當，引起心、肝、脾、腎4臟功能失調所致。根據辨證施治原則，選用不同的中成藥來治療本病，在臨床上的應用已越來越廣泛。小兒智力糖漿具有調補陰陽、開竅益智的作用，近幾年國內學者陸續(xù)開展了小兒智力糖漿治療ADHD的隨機對照試驗，以尋求更為安全有效的藥物。本研究通過采用系統(tǒng)評價方法，評價小兒智力糖漿治療ADHD的療效與安全性，以期為該藥物的臨床應用提供更可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，文獻語種為英文或中文。

1.2 研究對象 1)ADHD患兒符合美國精神病學會(DSM-Ⅳ)1994年診斷標準［2］或《中國精神疾病分類與診斷標準》(CMCC-3)［3］；2)納入文獻病例組的發(fā)病年齡在4～18歲，性別不限。排除合并精神分裂癥、精神發(fā)育遲滯、智力障礙、品行情緒障礙等患兒。

1.3 干預措施 1)試驗組采用單純口服小兒智力糖漿治療；2)對照組采用單純口服西藥利他林治療。

1.4 結局指標 總有效率、近期臨床療效顯效率、不良反應發(fā)生率、多動指數。療效判定標準參照《最新國內外疾病診斷標準》［4］中制訂的臨床療效標準評定及Conners多動指數量表分值確定其療效。顯效：主要癥狀消失或顯著改善，Conners多動指數評分減少50%～79%，學習成績顯著提高；有效：主要癥狀改善，Conners多動指數評分減少＞50%，學習成績有所提高；無效：用藥后臨床癥狀、Conners多動指數、學習成績均無明顯改善。以顯效+有效計算總有效率。

1.5 檢索策略 以英文檢索詞"infanti le intel ligence syrup""Rital in""at tention def icit hyperactivity disor der""ADHD"等檢索Cochrance l ibrary、Pubmed；以中文檢索詞“小兒智力糖漿”“利他林”“鹽酸哌甲酯”“注意缺陷多動障礙”“多動癥”等檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(Wanfang data)、維普數據庫(VIP)。隨機試驗檢索策略根據Cochrane系統(tǒng)評價手冊［4］描述檢索，所有的檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式。使用Google搜索引擎在互聯(lián)網上查找相關文獻，追溯納入文獻的參考文獻。文獻檢索時間均從2000至2014年4月。

1.6 資料提取 2名研究者分別閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻或2名研究者存在分歧的文獻，獲取全文閱讀，以確定是否符合納入標準。

1.7 方法學質量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊［5］推薦的質量評價標準評價RCT文獻的偏倚，包括：1)隨機分配方法；2)隱匿分組；3)盲法；4)結果數據的完整性；5)選擇性報告結果；6)偏倚控制6項內容。對納入的文獻分別對上述6項作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)判斷。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，首先對納入的文獻進行異質性檢驗，必要時進行亞組分析。研究間異質性采用χ2檢驗，無統(tǒng)計學異質性(P＞0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型描述；反之則為研究間具統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型表達。計數資料用相對危險度(RR)作為療效效應量，計量資料以均數差(MD)作為療效效應量，二者均報告95%CI。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 文獻檢索初檢出55篇文獻按照PRISMA文獻篩選流程［5］進行文獻篩選(圖1)：經閱讀題錄和摘要，排除重復及非臨床隨機對照文獻，初篩納入15篇。進一步閱讀全文，排除干預措施(一篇對照組干預措施為中藥)、結局指標、自身對照試驗等不符合納入排除標準的臨床試驗文獻，最終納入8篇RCT［7-14］。8篇全為中文文獻，共納入病例數764例，年齡4～18歲。納入研究均報道了年齡、性別、病程、病情程度等基線具有可比性。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻質量評價 入選的8篇研究均提及隨機分組，其中1篇文獻［6］提及具體的分組方法；8篇文獻均未提及是否采用分配隱藏；2篇文獻［6，12］對受試者采用盲法；6篇文獻［8-10，12-13，15］描述失訪及退出的情況，余未提及；均未提及是否有選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。納入文獻偏倚風險評估(圖2)。

圖2 納入文獻偏倚風險評估

2.3 研究結果

2.3.1 總有效率 共納入8個試驗［7-14］，由于納入文獻中治療時間不同，故分治療6周、12周和治療24周3個亞組進行Meta分析。治療6周時組間無統(tǒng)計學異質性(P=0.77，I2=0%)，采用固定效應模型，2組比較差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.46，95%CI(1.21，1.76)］；治療12周研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.20，I2=33%)，采用固定效應模型，各研究間差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.08，95%CI (0.98，1.20)］；治療24周組間比較差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.25，95%CI(1.01，1.55)］；合并后分析研究間具有異質性(P=0.02，I2=58%)，采用隨機效應模型，組間比較差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.17，95%CI(1.05，1.31)］。Meta分析結果顯示治療6周、24周及合并后小兒智力糖漿組在治療ADHD的總有效率方面均優(yōu)于利他林組。見圖3。

2.3.2 近期臨床顯效率 本研究共納入7個試驗［8-10、12-15］，分治療6周、12周和治療24周3個亞組進行Meta分析。研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.58，I2=0%)采用固定效應模型，差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.36，95%CI(0.98，1.88)］；治療12周研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.25，I2=27%)，采用固定效應模型，各研究間差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.10，95%CI(0.93，1.30)］；治療24周差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.80，95%CI(0.94，3.46)］；合并后分析研究間具有同質性(P=0.23，I2=26%)，采用固定效應模型，組間比較差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.20，95%CI(1.04，1.39)］。Meta分析結果顯示治療6周、12周、24周2組的近期療效無明顯差異，合并后小兒智力糖漿組在治療ADHD的近期顯效率方面略優(yōu)于利他林組。見圖4。

圖3 總有效率Meta分析

圖4 近期臨床顯效率Meta分析

2.3.3 藥物安全性評價 小兒智力糖漿組有5篇文獻［7，9，11-12，14］報道了服用小兒智力糖漿期間出現(xiàn)輕度食欲減退、惡心等不良反應。梅其霞［15］報道1例出現(xiàn)服藥初期有輕微腹瀉癥狀；1例服藥1周時出現(xiàn)輕微皮疹，未停藥情況下3天自行消退。余未見報道有明顯不良反應。利他林組共有7篇［7-9，11-12，14，15］報道了服用利他林期間出現(xiàn)明顯食欲減退、不易入睡、失眠、頭暈頭痛、腹痛等癥狀。王瑞芹等［10］報道1例服藥4周出現(xiàn)抑郁自殺觀念，未堅持服藥。

納入研究中有6篇［8-10，12-13，15］報道了不良反應發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.26，I2=24%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示：2組差異具有統(tǒng)計學意義［RR=0.16，95%CI(0.11，0.26)］，表明小兒智力糖漿在治療兒童注意缺陷多動障礙的安全性方面明顯優(yōu)于利他林，見圖5。

2.3.4 多動指數 共納入3個試驗［8-9，12］，采用均數差(MD)作為療效效應量。各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.66)，故采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示：2組比較差異無統(tǒng)計學意義［MD=-0.03，95%CI(-0.14，0.07)］，見圖6。

圖5 不良反應發(fā)生率Meta分析

圖6 多動指數Meta分析

3 討論

近年來，兒童注意缺陷多動障礙的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，對患兒及其家庭造成嚴重的心理負擔。同時兒童患了多動癥若不及時治療，可持續(xù)到青壯年階段，只不過癥狀表現(xiàn)有所不同而已，被稱之為“成年輕微腦功能障礙(簡稱AMBD)”，即成人多動癥。成人多動癥臨床表現(xiàn)多以急躁、易發(fā)脾氣、焦慮、抑郁等為特點，對生活和工作的影響不容忽視。因此，ADHD的診治越來越受到國內外學者的重視。目前西藥在治療ADHD方面卻一直未能取得突破性進展，利他林作為首要藥物治療ADHD療效是確切的，但目前兒童ADHD常同時伴有其他疾病，如抽動障礙、抑郁、癲癇等，單獨使用利他林有加重疾病病情的風險。中藥治療作為中國傳統(tǒng)醫(yī)藥的主要治療手段，近年來小兒智力糖漿在兒科臨床中的應用逐漸增多。主要針對小兒難治性神經、精神類疾病，如ADHD合并睡眠障礙、腦性癱瘓伴智力低下、精神發(fā)育遲滯、腦性癱瘓伴有語言障礙等，能有效改善臨床癥狀，且不良反應少［16］。ADHD根據其臨床表現(xiàn)可歸屬中醫(yī)的“失聰”“健忘”等病證范疇。病變部位主要在腎，與心肝有密切關系。病機特點是腎精虧虛，髓海不足?！端貑枴り庩枒蟠笳撈吩唬骸澳I主骨生髓”，腎為先天之本，腎中精氣的充盈與否，不僅影響骨的生長發(fā)育，而且也會影響脊髓和腦髓的充盈以及發(fā)育，所以說腎精充足是精神神經系統(tǒng)發(fā)育完善的根本。小兒智力糖漿方由龜甲、遠志、石菖蒲、龍骨等組成。龜甲滋腎潛陽，益腎健骨。遠志辛溫，入心腎兩經，功可安神益智，苦泄熱而辛散郁，能通腎氣上達于心，強志益智。石菖蒲辛、微溫，入心肝經，開竅、豁痰、理氣、活血，辛散肝而香舒脾，能開心孔而利九竅，祛濕除痰，則善治健忘，心胸煩悶。龍骨，鎮(zhèn)肝，使痰火散而心肝寧，則聰明開而記憶強矣。

本研究基于國內隨機對照試驗對小兒智力糖漿治療兒童注意缺陷多動障礙療效和安全性進行定量分析。Meta分析結果顯示，治療6周后總有效率2組差異具有統(tǒng)計學意義，小兒智力糖漿組優(yōu)于利他林組；近期臨床顯效率2組比較差異無統(tǒng)計學意義、提示二者療效相當。治療12周后總有效率、近期臨床顯效率2組均無統(tǒng)計學意義，二者療效相當。治療24周后總有效率2組差異具有統(tǒng)計學意義，小兒智力糖漿組優(yōu)于利他林組；近期臨床顯效率2組比較差異無統(tǒng)計學意義，提示二者療效相當。但是考慮到治療24周的亞組中僅納入一篇RCT文獻，樣本量小且存在偏倚風險，結果有待更高質量的RCT文獻證實。合并后分析小兒智力糖漿組在總有效率、近期臨床顯效率方面均優(yōu)于利他林組。不良反應發(fā)生率顯著低于利他林組，并且不良反應發(fā)生類型主要以輕微食欲減退為主，在不停藥的情況下可自行緩解。2組在治療前后多動指數都有明顯改善，治療后2組間比較差異無統(tǒng)計學意義，證明在改善多動癥指數方面二者療效相當。同時，本研究通過Meta分析對多個小樣本研究結果的綜合，能起到增大樣本量、提高統(tǒng)計學檢驗效能的作用。且納入文獻具有基線可比性，多個研究匯總分析進一步論證小兒智力糖漿治療ADHD的療效。

本研究的局限性：納入的研究中大多數在方法學上存在局限性，主要表現(xiàn)為納入研究對隨機方法、隱蔽分組描述多不清晰；因中藥與西藥的區(qū)別很難真正做到實施盲法，故此類文章較少；納入研究的樣本量較少(n=764)，可能降低了檢驗效能。所納入Meta分析的8篇研究都只觀察了小兒智力糖漿治療ADHD的近期療效，由于ADHD是一種慢性疾病，長期的療效及復發(fā)率有待今后更多試驗討論。但因小兒智力糖漿組在不良反應發(fā)生率及不良反應類型方面明顯少于利他林組，更高的安全性有利于被患兒及家長接受，因此其在治療ADHD方面的作用應得以重視。

4 結論

目前證據表明，小兒智力糖漿治療兒童注意缺陷多動障礙的總有效率、近期臨床顯效率等方面明顯優(yōu)于利他林；不良反應發(fā)生率小兒智力糖漿組顯著低于利他林組、安全性高。雖納入研究的RCT文獻較少，但結論仍有一定的參考價值。由于納入研究數量限制，上述結論尚需進一步開展更多高質量、大樣本RCT加以驗證。

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The ClinicalControlling Study on the Effectand Safety of Infants IntelligentSyrup and Ritalin for ADHD

WANG Shuya1,2,OU Guangshun1,2,CHEN Hong1,2△,YE Xinhua2
1 The First ClinicalMedical College of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China; 2 Children Care Center of the First Hospital of Lanzhou University

Objective:To evaluate the effectand safety of infants intelligentsyrup and ritalin in treating attention deficithyperactivity disorder(ADHD).Methods:The adm ittance criterion and retrievalstrategy for selecting the original literatures formulated,the literatures related to the RCT of ADHD treated with infants intelligent syrup and ritalin from Aprilof2000 to the Aprilof2004were retrieved by computer in Cochrane Library,PubMed,CBM,CNKI, Wanfang data and Vip.A fter the trials sifted according to the admittance and exclusion criterion and the qualities of selectedmaterials evaluated,the systematic evaluation was conducted by the software of Rev Man 5.2.Results:Totally 7 RCTswere incorporated in the research,including 764 ADHD patients.The Meta-analysis results:the total effective rateof the syrup group was[RR=1.17,95%CI(1.05,1.31)],the recent clinicalexcellence rate[RR=1.20, 95%CI(1.04,1.39)]and the incidence of adverse reactions[RR=0.16,95%CI(0.11,0.26)],which were compared w ith the ritalin group and the differenceshad statisticalmeaning(P＜0.05).Thehyperactive indexeswere[MD=-0.03, 95%CI(-0.14,0.07)]in both group and their differenceshad no statisticalmeaning.Therewasno report relevant to theadverse reactionsof infants intelligentsyrup.Conclusion:Theevidencesshow that the totaleffective rateand the recentclinicalexcellence rate of the infants intelligentsyrup for ADHD are obviously superior to the ritalin;the incidence of adverse reactions of the infants intelligent syrup w ith high security are significantly lower than the ritalin. Whereasbecause of the scanty quantities of the samples,the above results need to be further validated w ith samples ofhigh qualitiesandmore RCTs.

infants intelligentsyrup;ritalin;ADHD;systematic evaluation

R748

A

1004-6852(2015)02-0067-06

2014-02-15

王舒雅(1982—)，女，在讀碩士研究生，醫(yī)師。研究方向：兒童保健學。

△通訊作者：陳虹(1961—)，女，碩士研究生導師，主任醫(yī)師。研究方向：兒童保健學。