吳中禮，張海梁，李 欽，王宇光

（1.浙江工業(yè)大學生物與環(huán)境工程學院，浙江 杭州 31014；2.浙江思賢制藥有限公司 ，浙江 紹興 312065）

異喹啉化合物是組胺H3受體和5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)劑[1]，因此能夠介導這兩種物質(zhì)所引起的疾病，主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ缫钟舭Y、帕金森綜合癥、精神分裂癥等）。此外，以異喹啉為母體的一些其他的衍生物也具有不同類型的生物活性，而二氫異喹啉生物活性則主要表現(xiàn)在如抗腫瘤活性[2]，抗真菌活性，舒張血管活性等[3-4]，尤其是在MAO抑制活性和抗腫瘤活性方面也有顯著作用[5]。

本文設計并合成了一類新型的3,4-二氫異喹啉類衍生物，具體合成路線如圖1所示：

圖1 3,4-二氫異喹啉類衍生物的合成

芳醛1與硝基甲烷經(jīng)過Henry反應合成β-硝基芳乙烯化合物2，在室溫下，化合物2經(jīng)硼氫化鈉還原后得β-硝基芳乙烷化合物3，再經(jīng)鐵還原得芳乙胺化合物4，經(jīng)?；频悯０坊衔?，最后與三氯氧磷經(jīng)Bischer-Napieralski synthesis反應合成3,4-二氫異喹啉類化合物6。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

儀器：Bruker 600MHz型核磁共振儀（TMS為內(nèi)標）；GC-MS氣相質(zhì)譜聯(lián)用儀，氣質(zhì)柱子型號為HP-5MS安捷倫19091S-433；真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀等。

試劑：所用試劑均為市售AR或CP，使用前均經(jīng)常規(guī)處理。

1.2 酰胺類中間體5的合成[6-7]

向反應瓶中加入10 mmol芳醛1，15 mL硝基甲烷，冰乙酸20 mL，乙酸銨 1.848 g，在93℃下加熱攪拌反應3 h左右，TLC監(jiān)測反應結束，停止反應并冷卻至室溫，先用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮掉部分溶劑后，直接將反應液倒入冰水中，析出黃色固體，過濾后得到粗品β-硝基芳乙烯化合物2，晾干后稱重，計算收率為92%左右。

將上述β-硝基芳乙烯化合物2在室溫下用硼氫化鈉還原后，硼氫化鈉加入1.2 g，硅膠粉5 g，溶劑為異丙醇和二氯甲烷，室溫下攪拌15 min，用鹽酸淬滅后過濾，濾液用二氯甲烷沖洗兩次，濃縮溶劑后薄層層析，得到對應的β-硝基芳乙烷化合物3，收率為84%左右。

再通過Fe/NH4Cl（還原性鐵粉2.5 g，氯化銨5 g）還原體系，加水和乙醇混合溶劑（水/乙醇=3/2）20 mL，回流反應2 h，停止反應，冷卻至室溫，過濾，收集濾液，用二氯甲烷萃取，收集水相，將水相pH調(diào)節(jié)至9～11，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，濃縮后得到粗品的芳乙胺化合物4，收率為83%左右，然后所得芳乙胺化合物4通過酰胺化反應得到中間體5（6.4 mmol），總體產(chǎn)率為64%左右。

1.3 3,4-二氫異喹啉類衍生物6的合成

在反應瓶中加入上述中間體5（4.5 mmol），15 mL二甲苯作為溶劑，然后加入三氯氧磷（POCl3，18 mmol）1.62 mL， 在加熱回流情況下反應2 h后，停止反應，冷卻至室溫，將上清液倒出，剩余殘渣用水溶解，用乙酸乙酯萃取后，將水相調(diào)節(jié)pH到9左右，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，干燥，濃縮，薄層層析制得1-取代-3,4-二氫異喹啉類化合物6（3.375 mmol），收率75%左右。

2 結果與討論

利用上述方法合成了3,4-二氫異喹啉類化合物6a～6g，結果如表1所示：

表1 3,4-二氫異喹啉類衍生物6a～6g的合成

從表1可以看出，R1為6，7-二甲氧基時產(chǎn)物（6c，6d）的產(chǎn)率相對偏低，73%～74%；而 R1為氫和氯時相對較高78%～80%。R2基團的耐受性比較好，無論是烷基還是單環(huán)、并環(huán)芳基（包括碳環(huán)、雜環(huán)）對產(chǎn)物6的產(chǎn)率影響不大。

6a～6g結構表征如下：

6a:白色或微黃色固體，收率78%。1H NMR（600 MHz， CDCl3）:δ 7.57 （d， J=6.6 Hz，2H），7.44 （d， J=7.2 Hz， 3H）， 7.35 （d， J=8.4 Hz，1H），7.24 （s，1H），7.20 （d，J=7.2 Hz，1H），3.84～3.82 （t， J=6.6 Hz， 2H）， 2.76～2.74 （t， J=6.6 Hz， 2H）；GC-MS （EI）:m/z 241[M+]。

6b:黃色固體，收率 77%。1H NMR（600 MHz，CDCl3）:δ 8.53 （d， J=7.2 Hz， 1H）， 8.15 （d， J=7.8 Hz， 1H）， 7.96 （d， J=7.8 Hz， 1H）， 7.53～7.42 （m，4H），7.29 （d，J=7.2 Hz， 1H），3.99～3.97 （t， J=7.2 Hz， 2H）， 2.86～2.84 （t， J=7.2 Hz， 2H）；GC-MS （EI）:m/z 264[M+]。

6c：淺黃色固體，收率74%。1H NMR（600 MHz， CDCl3）:δ 7.38 （d， J=1.2 Hz， 1H）， 7.35～7.34 （m，1H），7.11 （d，J=8.4 Hz，1H），6.79（d， 2H）， 3.96 （s， 3H）， 3.81～3.78 （t， J=7.8 Hz,2H）， 3.76 （s， 3H）， 2.74～2.72 （t， J=7.2 Hz， 2H）；GC-MS （EI）:m/z 347[M+]。

6d：淺黃色固體，收率73%。1H NMR（600 MHz， CDCl3）:δ 7.90 （s，1H）， 7.81 （d， J=7.8 Hz， 1H）， 7.71 （d， J=7.8 Hz， 1H）， 7.57～7.54（t，J=7.8 Hz，1H）， 6.80 （s，1H），6.69 （d， J=3.0 Hz， 1H）， 3.95 （s， 3H）， 3.84～3.82 （m， 2H），3.73 （d， 3H）， 2.76～2.73 （t， J=7.8 Hz， 2H）；GC-MS （EI）:m/z 335[M+]。

6e：淡黃色固體，收率75%。1H NMR（600 MHz，CDCl3）:δ7.20～7.18 （m， 2H）， 7.03～6.98（m， 3H）， 6.86 （d，J=8.4 Hz， 1H）， 3.69～3.66（m， 2H）， 2.91～2.89 （t， J=6.6 Hz， 2H）；GC-MS（EI）:m/z 305[M+]。

6f：黃色固體，收率 76%。1H NMR（600 MHz，CDCl3）:δ 7.90 （s， 1H）， 7.78 （d， J=7.8 Hz，1H）， 7.74～7.72 （t， 1H）， 7.59～7.57 （t， J=7.2 Hz，1H）， 7.29～7.27 （t，1H）， 7.15～7.12 （m，1H）， 6.91～6.89 （m， 1H）， 3.90～3.88 （t，J=7.2 Hz，2H）， 2.81～2.78 （t， J=7.2 Hz， 2H）；GC-MS（EI）:m/z 293[M+]。

6g：1H NMR （600 MHz，CDCl3）:δ 7.11～7.45（m， 4H）， 3.69～3.66 （m， 2H）， 2.90～2.88 （m，2H）， 2.35 （s， 3H）；GC-MS （EI）m/z 145[M+]。

3 結論

以芳醛為原料，合成酰胺類中間體化合物5，經(jīng)Bischer-Napieralski反應合成了 3，4-二氫異喹啉類化合物，并進行了結構表征。該方法所用原料廉價易得，反應條件溫和，后處理方便，便于操作，產(chǎn)率較高，路線過程易于工業(yè)化生產(chǎn)。為合成此類化合物提供了一條便捷可行的合成方法。

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