胡小春 蔣寧一 李敬彥 張弘 劉生 盧獻(xiàn)平 梁九根 張占磊

·論著·

硒對(duì)經(jīng)131I治療Graves病患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體水平的影響

胡小春 蔣寧一 李敬彥 張弘 劉生 盧獻(xiàn)平 梁九根 張占磊

目的 探討Graves病患者經(jīng)131I治療后，補(bǔ)硒對(duì)患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平的影響。方法 選取TPOAb水平為10～1300 IU/ml的Graves病患者266例，其中，TPOAB范圍在10～60 IU/m l為陰性，TPOAb＞60 IU/ml為陽(yáng)性。將所有患者隨機(jī)分成對(duì)照組（112例）和硒治療組（154例），對(duì)照組經(jīng)131I治療后行常規(guī)治療，硒治療組經(jīng)131I治療后行常規(guī)治療及服硒制劑（100μg/次，2次/d），比較兩組治療后6、12個(gè)月TPOAb水平及TPOAb陽(yáng)性率的變化。結(jié)果 治療后6個(gè)月，兩組TPOAb水平較治療前均明顯上升，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對(duì)照組：Z=-2.084，P＜0.05；硒治療組：Z=-2.112，P＜0.05），但兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.764，P＞0.05）；治療后12個(gè)月，對(duì)照組TPOAb水平與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.538，P＞0.05），硒治療組TPOAb水平與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-5.465，P＜0.01），兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.180，P＜0.05）；兩組TPOAb水平陽(yáng)性率在治療后6、12個(gè)月與治療前相比無(wú)明顯變化（對(duì)照組：=0.720、=0.103，P均＞0.05；硒治療組：=0.023、=0.340，P均＞0.05），兩組間比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.001、=0.366，P均＞0.05）。結(jié)論 補(bǔ)硒能有效降低經(jīng)131I治療的Graves病患者的血清T POAb水平，對(duì)血清高水平TPOAb的降低尤為明顯。

硒；碘放射性同位素；格雷夫斯??；甲狀腺過氧化物酶抗體

Graves病又稱彌漫性甲狀腺腫，屬自身免疫性甲狀腺疾病的一種，常伴發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)，并且患者可產(chǎn)生甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）等甲狀腺自身免疫性抗體。高濃度抗體易導(dǎo)致Graves病的復(fù)發(fā)[1]，近年來(lái)，有少量研究報(bào)道補(bǔ)硒能降低患者血清TPOAb、TGAb的水平[1-2]，而補(bǔ)硒對(duì)經(jīng)131I治療后的Graves病患者TPOAb水平的影響報(bào)道很少，本研究旨在觀察Graves病經(jīng)131I治療后，補(bǔ)硒對(duì)患者血清TPOAb水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月至2013年1月就診于我院核醫(yī)學(xué)科的Graves病患者266例，其中男性29例、女性237例，男女患者比例為1∶8.17，年齡14～73歲，平均年齡為（39±11.7）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：性別不限；患者典型高代謝癥狀（疲乏無(wú)力、怕熱多汗、脾氣焦躁、心悸、手顫等），彌漫性甲狀腺腫大，血清游離三碘甲狀腺原氨酸和游離甲狀腺素升高，TSH降低，2、24 h131I攝碘率均增高，促甲狀腺激素受體抗體陽(yáng)性，TPOAb為10～1300 IU/ml，其中TPOAb范圍在10～60 IU/m l時(shí)為陰性，TPOAb＞60 IU/ml為陽(yáng)性；同意治療并簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)藥物過敏者；有嚴(yán)重肝腎疾病及心血管疾病或其他自身免疫性疾病者；近期服用免疫調(diào)節(jié)劑者；資料不全或失訪者。將入選者隨機(jī)分成對(duì)照組（112例）和硒治療組（154例），兩組性別、年齡、治療前TPOAb水平及治療前131I劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

對(duì)照組經(jīng)131I治療后行常規(guī)治療，硒治療組經(jīng)131I治療后行常規(guī)治療加服硒制劑（牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司）（規(guī)格：50μg，50片/瓶；用法：100μg/次，2次/d）。硒制劑主要適用于低硒的疾病，如腫瘤、肝病、心血管疾病或其他低硒引起的疾病。

1.3 血清標(biāo)本測(cè)定

采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定兩組Graves病患者治療前、治療后6個(gè)月和12個(gè)月的TPOAb水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組內(nèi)比較采用 Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)，偏態(tài)分布用中位數(shù)表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后6個(gè)月，兩組TPOAb水平較治療前明顯升高（對(duì)照組：Z=-2.084，P＜0.05；硒治療組：Z=-2.112，P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.764，P＞0.05）；治療后12個(gè)月，對(duì)照組TPOAb水平較治療前無(wú)明顯變化（Z=-1.538，P＞0.05），硒治療組TPOAb水平較治療前明顯降低（Z=-5.465，P＜0.01），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.180，P＜0.05），硒治療組TPOAb水平降低明顯低于對(duì)照組；兩組治療前及治療后TPOAb陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對(duì)照組：0.103，P＞0.05；硒治療組：P＞0.05）（表1）。對(duì)TPOAb水平進(jìn)行分組，從表2可以看出，治療后12個(gè)月，硒治療組TPOAb陰性比例未見明顯增加，但TPOAb水平為61~450 IU/ml的患者比例明顯增加，901~1300 IU/ml的患者比例明顯減少，而對(duì)照組變化不明顯。

表1 對(duì)照組和硒治療組治療前后TPOAb水平和TPOAb陽(yáng)性率比較Table 1 Comparison ofpositive rate of TPOAb and TPOAb levels before and after treatmentbetween controlgroup and selenium group

表2 對(duì)照組和硒治療組治療前后患者血清TPOAb水平分組情況（例）Table 2 Grouping of serum TPOAb levels in both control group and selenium group afterand before treatment

3 討論

Graves病屬自身免疫性疾病，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要與遺傳、免疫、感染及環(huán)境等因素有關(guān)。有研究報(bào)道，74%的Graves病患者可出現(xiàn)TPOAb水平的升高[3]。當(dāng)機(jī)體免疫功能紊亂時(shí)，產(chǎn)生TPOAb等各種自身抗原的抗體，從而導(dǎo)致甲狀腺代謝異常及甲狀腺的免疫損傷。硒元素是一種人體必需的微量元素，是人體中硒蛋白和抗氧化酶的重要組成部分，在體內(nèi)有抗氧化、增強(qiáng)免疫力的作用[4-5]。人體內(nèi)甲狀腺是含硒豐富的器官，其內(nèi)含有多種硒蛋白，大多是功能酶，主要包括谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧蛋白還原酶及碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶等[6]。其中，多種含硒蛋白參與甲狀腺激素的合成，維持強(qiáng)烈氧化應(yīng)激下甲狀腺的完整性，以及控制甲狀腺激素在非甲狀腺組織中的代謝。低硒時(shí)谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，清除H2O2、氧自由基的能力降低，造成氧自由基對(duì)甲狀腺的破壞，并加重及延續(xù)甲狀腺的自身免疫反應(yīng)，影響甲狀腺的功能。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉莉等[7]研究也表明，Graves甲亢和橋本甲狀腺炎患者的血清硒濃度明顯降低。因此，一些研究通過補(bǔ)硒使機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，調(diào)節(jié)甲狀腺的自身免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)TPOAb水平的降低。本研究中兩組患者經(jīng)131I治療后6個(gè)月，TPOAb水平較治療前明顯上升，同組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是：一方面，131I電離輻射破壞了部分甲狀腺組織，使隱蔽在組織細(xì)胞內(nèi)的抗原暴露和釋放出來(lái)，刺激機(jī)體自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生甲狀腺組織成分抗體即TPOAb；另一方面，因TPOAb所針對(duì)的抗原就是甲狀腺激素生物合成所必需的關(guān)鍵酶（甲狀腺過氧化物酶），TPOAb具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用[8]，進(jìn)一步損傷甲狀腺細(xì)胞，這種效果可能在治療后持續(xù)數(shù)月，進(jìn)而導(dǎo)致TPOAb水平的上升。治療后12個(gè)月，對(duì)照組自身抗體較6個(gè)月前下降，但和治療前比較無(wú)明顯下降，可能是患者經(jīng)131I治療后隨著時(shí)間的推移，其甲狀腺激素的水平及免疫功能逐步恢復(fù)，對(duì)患者自身抗體的下降起到了一定的促進(jìn)作用，同時(shí)也提示在Graves病的轉(zhuǎn)歸過程中，自身免疫功能的緩解及改善有積極的促進(jìn)作用。硒治療組與治療前比較，TPOAb水平下降明顯，且顯著低于對(duì)照組，原因可能是補(bǔ)硒使機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，快速調(diào)節(jié)甲狀腺的自身免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)TPOAb水平的降低，該結(jié)果提示補(bǔ)硒能有效地降低TPOAb水平。國(guó)外學(xué)者Turker等[9]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒可降低自身免疫性甲狀腺炎患者TPOAb水平，每日補(bǔ)硒200μg，在3、6個(gè)月后 TPOAb水平分別降低了 26.2%和23.7%。本研究中也觀察到治療后12個(gè)月，對(duì)照組及硒治療組TPOAb水平分別下降了32.0%和60.0%，也證實(shí)了硒能降低患者的TPOAb水平。

本研究對(duì)兩組TPOAb水平的陽(yáng)性率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，兩組治療后6、12個(gè)月與治療前TPOAb水平陽(yáng)性率相比無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究對(duì)TPOAb水平進(jìn)行分組，從表2可以看出，治療后6個(gè)月，兩組TPOAb水平為901~1300 IU/ml的患者比例明顯增加，而61~450 IU/ml的患者比例減少；治療后12個(gè)月，尤其是硒治療組的TPOAb水平為61~450 IU/ml的患者比例顯著增加，而901~1300 IU/ml的患者比例減少較明顯，與治療前相比有顯著變化，對(duì)照組與治療前相比變化不明顯，這提示補(bǔ)硒對(duì)高水平TPOAb的降低效果顯著，這與國(guó)外學(xué)者的研究結(jié)果一致[10-11]。本研究還觀察到部分低水平TPOAb患者TPOAb下降不明顯，這與國(guó)外Anastasilakis等[12]的研究結(jié)果一致，可能與TPOAb免疫球蛋白G部分蛋白亞型有關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為高濃度的免疫球蛋白G1可能是導(dǎo)致抗體水平不易下降的一個(gè)因素[13]。

因此，對(duì)經(jīng)131I治療的Graves病患者，補(bǔ)硒能有效降低TPOAb水平（對(duì)高水平TPOAb效果更為顯著），但是硒治療組補(bǔ)硒治療后6個(gè)月，效果不明顯，具體原因是131I破壞甲狀腺組織使自身免疫功能紊亂的持續(xù)作用導(dǎo)致TPOAb的高水平，還是補(bǔ)硒持續(xù)時(shí)間不夠或者其他原因，還需要更多的研究，但是本研究觀察到用藥時(shí)間1年以上，降低TPOAb水平的效果明顯，但是具體療程多長(zhǎng)，需要更多可靠的臨床研究證據(jù)。

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Effect of additional selenium on the levels of serum thyroid peroxidase antibody in patients with Graves disease treated with131I

Hu Xiaochun,Jiang Ningyi,Li Jingyan,Zhang Hong,Liu Sheng,Lu Xianping,Liang Jiugen,Zhang Zhanlei.Department of Nuclear Medicine,Sun Yet-san Memorial Hospital, Sun Yet-san University，Guangzhou 510120,China

Jiang Ningyi,Email：ningyij@163.net

Objective To explore the effectofadditional selenium on the serum levelsof thyroid peroxidase antibody（TPOAb）after treatmentofGraves diseasewith131I.M ethods A totalof266 patients with TPOAb levelsbetween 10 and 1300 IU/m lparticipated in this study.TPOAb levelswithin 10 IU/m l to 60 IU/mlwere considered negative,and levelsgreater than 60 IU/mlwere considered positive.Allpatients were random ly divided into control（n=112）and selenium treatmentgroup（n=154）.After treatmentwith131I,the control group received conventional therapy,whereas the selenium treatment group received additional selenium（100μg twice a day）.The TPOAb levels and positive ratios of the two groupswere compared with pre-therapy levels after treatment for 6 and 12 months.Results After 6 months,the TPOAb levels in both groups significantly increased compared with the pre-therapy levels（controlgroup：Z=-2.084,P＜0.05;selenium treatment group：Z=-2.112,P＜0.05）.However,no significant difference existed in the TPOAb levels between the two groups（Z=-0.764,P＞0.05）.After 12months,the TPOAb levels in the controlgroup did notchange significantly compared with the pre-therapy levels（Z=-1.538,P＞0.05）,whereas the TPOAb levels in the selenium treatment group significantly decreased compared with the pre-therapy levels（Z=-5.465,P＜0.01）.The difference between the two groups were statistically significant（Z=-2.180,P＜0.05）.The positive ratiosof TPOAb forboth groupsdid notchange significantly 6 or 12months after131I therapy（control group：=0.720,=0.103,both P＞0.05;selenium treatmentgroup：=0.023,=0.340,both P＞0.05）.Overall,the positive ratioswere notstatistically significantbetween the two groups（=0.001,=0.366,both P＞0.05）.Conclusion Additional treatmentwith selenium after131Itherapy forGravesdisease can effectively decrease the TPOAb levels,especially for patients with high initial TPOAb levels.

Selenium；Iodine radioisotopes；Graves disease；Thyroid peroxidase antibody

2014-10-22）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.02.008

510120廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

蔣寧一（Email：ningyij@163.net）