陶緒長 羅曉文 關(guān)晏星

·病例報告·

阿德福韋酯所致低血磷性骨軟化癥治療前后SPECT骨顯像對比一例

陶緒長 羅曉文 關(guān)晏星

骨軟化癥，低血磷性；體層攝影術(shù)，發(fā)射型計算機(jī)，單光子；阿德福韋酯

低血磷性骨軟化癥（hypophosphatemic osteomalacia，HO）是一種由低磷血癥造成的骨基質(zhì)不能以正常方式進(jìn)行礦化的代謝性骨病，病因大致可有維生素D攝入不足或代謝障礙；化學(xué)中毒及抗癲癇藥物、腎小管酸中毒及腎小球腎炎、范可尼綜合征；遺傳性、獲得性或腫瘤性低血磷等?，F(xiàn)報道一例由阿德福韋酯造成的HO以及治療前后SPECT骨顯像對比情況，以期為臨床醫(yī)生加強(qiáng)對該疾病的認(rèn)識和放射性核素全身骨顯像在該病診斷及療效評價中的應(yīng)用提供參考。

1 臨床資料

1.1 病史資料

患者男性，35歲，雙下肢關(guān)節(jié)腫痛2年，病情加重4 d，于2014年5月12日入院。2年前無明顯誘因出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)疼痛，后出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)腫痛，進(jìn)行性加重，非游走性，伴活動受限，行走困難。既往確診乙型肝炎小三陽12年，肝硬化6年，患者2002年因乏力、厭食、納差求診，外院診斷為乙肝小三陽，未予治療；2008年診斷為肝硬化，予護(hù)肝等治療，2008年因“肝硬化、上消化道出血”外院行三腔二囊管止血治療后好轉(zhuǎn)，之后一直予低劑量（10mg/d）阿德福韋酯抗乙肝病毒治療至2014年5月17日。2010年因“肝硬化、全血細(xì)胞減少、脾亢”在當(dāng)?shù)夭筷犪t(yī)院行脾臟切除，術(shù)后血常規(guī)基本恢復(fù)正常。既往有多次輸血史。自發(fā)病以來身高縮短約3 cm。

1.2 體格檢查

坐輪椅入室，神志清、精神差，心肺檢查未見異常，腹部檢查脾臟缺如，移動性濁音可疑陽性，肩鎖關(guān)節(jié)部輕微按壓痛，活動輕度受限，無畸形，皮膚溫度正常。雙下肢關(guān)節(jié)壓痛明顯，皮膚溫度不高，活動受限。雙下肢凹陷性水腫。

1.3 實驗室檢查

血、尿常規(guī)檢查正常，血生化及電解質(zhì)指標(biāo)：前白蛋白3.7mg/dl（正常參考值16～40mg/dl），白蛋白29.6 g/L（正常參考值35～57 g/L），白蛋白與球蛋白比0.98（正常參考值1.1～2.5），堿性磷酸酶505.8mg/L（正常參考值40～140mg/L），血鉀、鈉、氯、鎂正常，鈣1.94mmol/L（正常參考值2.10～ 2.60mmol/L），磷0.41mmol/L（正常參考值0.81～1.58mmol/L）。乙型肝炎DNA測定：小于500 IU/ml。血沉及C反應(yīng)蛋白正常，血免疫球蛋白、補體C3、補體C4、血輕鏈KAP及輕鏈LAM正常。骨髓穿刺活檢、腫瘤標(biāo)志物檢測、性腺6項、風(fēng)濕8項、血糖、直接抗人球蛋白試驗、血清酸化溶血試驗均正常。尿本周蛋白陰性。甲狀旁腺激素5.26 ng/dl（正常參考值0～20 ng/dl），游離T3、游離T4及TSH正常。

2 診治經(jīng)過

該患者以雙側(cè)下肢關(guān)節(jié)疼痛待查于2014年5月12日入院，次日行腹部超聲[檢查提示：輕度肝硬化，腹水（中等量）]、多層螺旋CT骶髂關(guān)節(jié)平掃（檢查提示：盆腔各骨骨質(zhì)疏松，骶骨右側(cè)病例性骨折可能，腸系膜結(jié)構(gòu)模糊）、雙側(cè)膝踝關(guān)節(jié)超聲（檢查提示：未見異常）、雙能X線吸收法骨密度檢測第2～4根腰椎（檢查提示：L2T值-4.96、Z值-4.70；L3 T值-4.59、Z值-4.37；L4 T值-5.54、Z值-5.32，呈重度骨質(zhì)疏松表現(xiàn)）等相關(guān)檢查，同時給予碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、多維元素片補鈣補磷，螺內(nèi)酯及氫氯噻嗪利尿消腫，異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿膠囊護(hù)肝等對癥支持治療，阿德福韋酯10mg/d（患者自帶），2014年5月15日至我科行全身骨顯像檢查：患者靜脈注射99Tcm-MDP（由江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所江原制藥廠提供）740MBq，3 h后行全身骨顯像（美國GE Infinia Hawkeye SPECT顯像儀），結(jié)果顯示：雙側(cè)肋軟骨連接處、前后位多根肋骨、雙側(cè)肱骨近端、第3～5根腰椎、雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)及髖臼處、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、脛骨近端、踝關(guān)節(jié)及雙側(cè)跟骨處呈對稱性放射性濃聚，形態(tài)以“串珠”、條索、團(tuán)塊狀改變?yōu)橹鳎▓D1中A、B），擬診骨軟化癥，并綜合各方面資料，臨床建議患者停用阿德福韋酯，改用拉米夫定100mg/d，并予碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、中性磷酸鹽制劑治療，骨痛癥狀改善不明顯，患者5月28日要求出院。2014年10月隨診復(fù)查，鈣2.22mmol/L、磷0.91mmol/L，全身骨顯像（圖1中C、D）提示雙側(cè)髖臼、下肢關(guān)節(jié)處放射性核素代謝活性降低，自覺雙下肢關(guān)節(jié)疼痛較前期明顯改善，可緩慢行走。2015年2月2日再次隨診復(fù)查，鈣2.16mmol/L，磷1.05mmol/L，全身骨顯像（圖1中E、F）提示病灶大部分消失，放射性核素全身骨顯像趨于正常。雙能X射線檢測第2～4腰椎骨密度：L2 T值－3.9、Z值－3.9；L3 T值－3.5、Z值－3.5；L4 T值－4.4、Z值－4.4，提示骨質(zhì)疏松；患者骨痛癥狀消失，活動自如，體重較用藥期間最低體重增加約6 kg。

圖1 患者男性，骨軟化癥治療前后99Tcm-MDPSPECT骨顯像圖像 圖中，A、B顯像結(jié)果提示，全身多處骨代謝活躍，肋軟骨連接處呈“串珠”狀改變；C、D示該患者治療后5個月，雙側(cè)髖臼、下肢關(guān)節(jié)處放射性核素代謝活性明顯降低（圖中箭頭所示）；E、F示該患者治療后9個月，病灶大部分消失，放射性核素全身骨顯像趨于正常。

3 討論

通過復(fù)習(xí)病史，根據(jù)該患者的臨床骨痛表現(xiàn)、實驗室生化檢查、影像學(xué)檢查、長期服用阿德福韋酯抗乙型肝炎病毒治療及診斷性用藥，可以確診為HO。阿德福韋酯為無環(huán)磷酸核苷類新型抗病毒藥物，2005年在國內(nèi)上市，是臨床常用的治療慢性乙型肝炎病毒感染藥物，其主要不良反應(yīng)為大劑量（60～120mg/d）服用累及的腎小管所表現(xiàn)出的血肌酐升高、近端腎小管損害以及HO[1]；低劑量（10mg/d）治療慢性乙型肝炎時不良反應(yīng)較少，患者的耐受性較好[2]，但長期低劑量服用阿德福韋酯是導(dǎo)致HO的重要相關(guān)危險因素。文獻(xiàn)報道，服用阿德福韋酯治療24周及48周后，血肌酐水平升高和血磷水平降低的發(fā)生概率分別約為33%和50%～60%[3]；當(dāng)用藥超過5年時，血磷＜0.65mmol/L的發(fā)生概率為3%[4]。所以，阿德福韋酯引起的HO發(fā)生周期長，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3～5年，常因全身性骨痛，尤其是大關(guān)節(jié)疼痛及活動受限而就診，且大多病情進(jìn)展緩慢，在疾病早期容易被誤診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)疾病以及強(qiáng)直性脊柱炎等[5]。鄭燕等[6]報道，12例患者中有10例曾被誤診，誤診率高達(dá)83.3%，而癥狀往往呈進(jìn)行性加重，繼而出現(xiàn)雙下肢明顯無力且活動受限、步行困難、臥床不起甚至不能翻身[7]。如果醫(yī)生能了解相關(guān)藥物的不良反應(yīng)并及時識別，采取停藥、對癥治療等措施，患者的預(yù)后良好。所以，首先對HO及時鑒別及診斷至關(guān)重要。實驗室檢查一般顯示血磷水平降低，血肌酐水平增高，而血鈣水平則基本正常，甲狀旁腺激素水平可能正?；蜉p度升高。此外，X射線診斷骨軟化癥有重要價值，早期普遍性骨質(zhì)疏松、密度減低、骨皮質(zhì)變薄，因原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與骨軟化癥可同時存在且具有許多共同的臨床表現(xiàn)，如骨密度普遍性降低、全身性骨痛及易骨折等[8]，所以應(yīng)當(dāng)予以認(rèn)真鑒別；而有時“假骨折”可能非常細(xì)微，易漏診[9]，“假骨折”在SPECT骨顯像上可表現(xiàn)為局灶性點狀放射性濃集區(qū)，通常累及肋骨或四肢長骨的承重部位，全身骨顯像可顯示假骨折的部位和受累范圍，從而為診斷骨軟化癥提供一種非常有價值的影像手段[10]。但是，骨顯像一般不能區(qū)分“真、假骨折”等，此時應(yīng)結(jié)合其他影像學(xué)檢查作為參考。由于骨軟化癥99Tcm-MDP全身骨顯像的整體表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、代謝性骨病征，即顱骨、脊柱及四肢長骨皮質(zhì)放射性核素攝取增高并呈對稱性，部分患者出現(xiàn)“串珠肋”表現(xiàn)，因此也需要與表現(xiàn)為代謝性骨病的其他相關(guān)疾病相鑒別，如骨軟化癥可繼發(fā)或合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)，此時骨顯像往往具備“帶帽征”、“領(lǐng)帶征”、“串珠肋”、下頜骨放射性濃聚等代謝性骨病的一般特點。此外，轉(zhuǎn)移性骨腫瘤表現(xiàn)為單發(fā)的明顯放射性濃聚或多發(fā)非對稱性放射性濃聚、缺損或減低也需予以鑒別。

本例患者服阿德福韋酯長達(dá)6年，2014年5月行全身骨掃描提示全身骨多處放射性核素代謝異?；钴S，擬診骨軟化癥，臨床建議患者換用拉米夫定100mg/d，輔以碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、中性磷酸鹽制劑治療至5個月后復(fù)查骨掃描：雙側(cè)髖臼、下肢關(guān)節(jié)處核素代謝活性降低，雙下肢關(guān)節(jié)疼痛明顯改善，可緩慢行走；9個月后復(fù)查骨掃描：核素全身骨顯像趨于正常，患者骨痛癥狀消失，活動自如，提示治療效果明顯。99Tcm-MDP為磷酸鹽類似物，可快速敏感地聚集在骨轉(zhuǎn)換加快的礦化不全區(qū)，一次全身顯像可顯示累及的范圍和程度，對骨軟化癥的篩查、診斷以及后期療效評價都有十分重要的價值[11]。

HO成年散發(fā)病例比較少見，臨床診斷易與多種疾病混淆，特別是針對抗病毒藥物治療后出現(xiàn)相關(guān)骨痛的患者，因抗病毒藥物可增加尿磷排泄而導(dǎo)致血磷降低，所以建議長期服用此類藥物的人群定期監(jiān)測血清鈣、磷等生化指標(biāo)[12]。同時通過對本病例報道，希望能提高臨床醫(yī)生對SPECT核素骨顯像診斷代謝性骨病的認(rèn)識，增加診斷途徑，以防誤診。

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2015-03-04）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.06.018

330006，南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（陶緒長，羅曉文）；330008，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（關(guān)晏星）

關(guān)晏星（Email：yanxingguan2000@aliyun.com）