楊喜晶，周福平，張 遷，錢其軍（第二軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院生物治療科，上海 200438）

?生物治療?

乙肝肝硬化并發(fā)皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤伴噬血細胞綜合征的治療分析

楊喜晶，周福平，張 遷，錢其軍（第二軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院生物治療科，上海 200438）

目的探討乙肝肝硬化并發(fā)皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤（SPTCL）伴噬血細胞綜合征（HPS）的臨床特征和治療方法。方法回顧性分析2014年8月第二軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院1例乙肝肝硬化并發(fā)SPTCL伴HPS病例的臨床資料。結果T細胞受體（TCR）表型不同則該病的侵襲性、治療反應性及預后明顯不同，伴HPS者治療效果不佳，生存期短。結論 乙肝肝硬化并發(fā)SPTCL伴HPS罕見，早期骨髓形態(tài)學、病理學、免疫組化及基因重排檢測對確診有重要意義，及早有效控制乙肝病毒尤為重要。早期診斷及治療對延長患者生存期有重要意義。

皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤；噬血細胞綜合征；乙肝肝硬化；恩替卡韋

皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤（subcutaneous pannieulitis-like T-cell lymphoma，SPTCL）指主要累及皮下脂肪組織的一種原發(fā)于皮膚的外周T細胞淋巴瘤。1991年首次報道了8例［1］，2001年世界衛(wèi)生組織（WHO）在惡性淋巴瘤分類中將其確定為獨立的T細胞淋巴瘤亞型，歸類于成熟（外周）T細胞和天然殺傷（NK）細胞腫瘤。典型的臨床表現(xiàn)是皮下脂肪出現(xiàn)黃褐至紅色、韌性的皮下結節(jié)。該病可出現(xiàn)噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），可累及骨髓、淋巴結、肝、腎等組織。表現(xiàn)為發(fā)熱，肝、脾腫大，紅細胞、粒細胞或血小板減少甚至全血細胞減少，凝血功能異常［2］，病情進展迅速，預后不佳。該病病因可能與感染、免疫、遺傳、環(huán)境等因素有關。

本文回顧性分析2014年8月第二軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院1例乙肝肝硬化并發(fā)SPTCL伴HPS的病例資料，并結合文獻對該病的病因、臨床表現(xiàn)、病理特征及治療手段進行探討。

1 臨床資料

患者男性，35歲，2001年體檢發(fā)現(xiàn)攜帶乙肝病毒，未治療。2013年8月肝功能異常，查HBVDNA：1×106U／m l，開始口服恩替卡韋膠囊抗病毒治療。2013年11月HBV-DNA轉為陰性。2014-05-20因發(fā)熱查血常規(guī)：白細胞（WBC）0.84×109／L，血紅蛋白（Hb）87 g／L，血小板（PLT）56× 109／L。遂行骨髓穿刺術，報告提示：缺鐵性貧血，巨核細胞系低增生，可見異常淋巴細胞骨髓象（8.5%）。肝臟CT提示：肝脾表現(xiàn)符合白細胞減低癥改變，建議MRI增強排除脾梗死。2014年6月出現(xiàn)皮膚及雙下肢水腫。2014-07-10，出現(xiàn)全身皮膚紅斑及皮疹，反復發(fā)熱。2014-08-01，血常規(guī)提示全血細胞減少：WBC 1.65×109／L，Hb 79 g／L，PLT 12×109／L。2014-08-04，收住入院，查體：貧血貌，全身可見散在紅色皮損及紫癜，軀干部可觸及多枚紅色皮下結節(jié)，隆起于皮膚表面，邊界清楚、質硬、部分表面有破損、觸痛。雙下肢水腫。入院診斷：①乙肝肝硬化（代償期）；②慢性乙型肝炎；③中性粒細胞缺乏性感染；④全血細胞減少。入院后患者持續(xù)發(fā)熱，血象及肝、腎功能進行性惡化。2014-08-17，口腔內劇烈疼痛，全身重度水腫。

實驗室及影像學檢查：血常規(guī)變化情況見表1，肝功能、腎功能及凝血功能變化見表2、3。HBVDNA＜500 U／m l，乙肝標志物：乙肝表面抗原、e抗原及核心抗體陽性；鐵蛋白＞2 000 ng／m l；B超檢查示：肝硬化、脾腫大、膽囊結石；上腹部CT檢查示：脾腫大，下腔靜脈肝內段局部狹窄可能，胸腔少量積液，伴肺組織膨脹不全。

表1 血常規(guī)指標變化

表2 肝功能指標變化

骨髓穿刺及病理結果：①骨髓穿刺：異常細胞浸潤，粒細胞缺少，組織細胞及噬血細胞增多。②皮下結節(jié)病理：外周T細胞淋巴瘤，傾向于皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤。免疫組化：CD2（＋）、CD3（＋）、人T細胞活化連接蛋白（LAT）（＋）、T細胞胞漿內抗原（TIA-1）（＋）、EB病毒（EBV）（部分＋）、生長因子受體結合蛋白GRB（＋）、磷酸化抑癌蛋白（EZH2）（90%）、細胞核增殖抗原（Ki-67）（90%）、穿孔素（Perf）（＋）、T細胞受體（TCR）γ／δ（－）；淋巴細胞克隆性基因重排檢測：TCRB和TCRG基因均呈單克隆性基因重排，提示T淋巴源性腫瘤。③骨髓活檢：T細胞淋巴瘤累及骨髓。

表3 腎功能及凝血功能指標變化

治療經(jīng)過及結果：給予抗感染、恩替卡韋抗病毒治療，升白細胞及血小板治療：皮下注射重組人白介素-11、重組人粒細胞、巨噬細胞刺激因子，靜滴丙種球蛋白，輸注紅細胞懸液、血漿、血小板等，補充白蛋白、保肝、營養(yǎng)支持等治療。2014-08-13，根據(jù)2008年WHO惡性淋巴瘤診斷標準及2004年細胞國際組織協(xié)會的HPS診斷標準，補充診斷為：皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤Ⅳ期伴噬血細胞綜合征，開始激素治療：甲潑尼龍，用藥2 d后血象無上升，加用沙利度胺片。2014-08-19，患者臨床死亡。

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)及病理特征 SPTCL常以皮下結節(jié)為首發(fā)特征，部分可出現(xiàn)HPS。SPTCL通常有T細胞受體（TCR）基因的克隆重排，根據(jù)免疫表型結合基因重排結果，分為2個亞型：α／βT細胞型及γ／δT細胞型。TCRα／β表型常為CD8（＋），表現(xiàn)為惰性的生物學行為；而TCRγ／δ表型常為CD56（＋），常因伴HPS而致死［3］。HPS常見癥狀為持續(xù)高熱、肝脾腫大和血細胞減少。實驗室檢查結果常出現(xiàn)：三酰甘油、鐵蛋白、轉氨酶、膽紅素增高，纖維蛋白原減少，骨髓嗜血現(xiàn)象等［4］。本病例臨床表現(xiàn)與文獻報道［2］一致，免疫組化顯示：CD2（＋）、CD3（＋）、TIA-1（＋）、TCRγ／δ（－），提示為非TCRγ／δ型的T細胞來源淋巴瘤。

2.2 治療

2.2.1 抗病毒治療 研究表明，恩替卡韋治療伴HBV感染的淋巴瘤，療效確切。尤其在預防淋巴瘤治療后HBV-DNA再激活方面有顯著療效。本病例經(jīng)恩替卡韋治療3個月后，HBV-DNA轉為陰性。

2.2.2 SPTCL伴HPS的治療 目前對SPTCL尚無標準的治療方案，常用的治療方法包括化療、放療及骨髓移植治療。2004年國際組織細胞協(xié)會修訂的HPS治療方案為使用大劑量地塞米松、依托泊苷和環(huán)孢素A。近年化療多以環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松（CHOP）方案為基本方案，放療可作為姑息治療。有學者報道19例SPTCL經(jīng)大劑量化療聯(lián)合放療后取得較好療效［5］。文獻報道，高劑量糖皮質激素可使TCRα／β表型SPTCL獲得長期的完全緩解（CR）［6］。新近研究顯示，單用激素為一線治療，比傳統(tǒng)化療的效果更好［7］。高劑量化療-干細胞移植（HDT-SCT）非常有效，尤其是對于原發(fā)性難治性病例或復發(fā)病例，可獲高CR率；Go等［2］總結分析了156例英文文獻中SPTCL的治療結果，發(fā)現(xiàn)30%可獲長期CR，92%耐藥和復發(fā)病例可通過HDT-SCT獲得CR。近年國外報道1例SPTCL伴HPS經(jīng)高劑量化療聯(lián)合自體外周血干細胞移植后，患者2年無癥狀生存［8］。1例SPTCL伴HPS化療后復發(fā)，應用環(huán)孢霉素A取得較好療效［9］。也有應用2種新藥Bexarotene和Romidepsin治療成功的報道［10，11］；另有報道2例兒童SPTCL采用免疫抑制療法取得良好療效［12］。

2.3 療效及預后 從化療反應來看，TCRα／β表型SPTCL獲得的CR率明顯高于TCRγ／δ表型。伴HPS者和TCRγ／δ者預后很差，與年齡無關［2］，因此是否伴有HPS和TCR表型可作為SPTCL的預后預測因子。本病例經(jīng)激素聯(lián)合沙利度胺治療效果不理想，可能與患者免疫組化表型及合并HPS有關。

3 總結

乙肝肝硬化并發(fā)SPTCL伴HPS病例罕見，免疫組化及確定TCR表型對早期診斷、制訂治療方案和預測預后尤為重要。及早有效控制乙肝病毒對延緩病情進展和減輕治療后的肝損傷意義重大。伴HPS者早期聯(lián)合治療可減輕癥狀、獲得CR、延長生存時間。臨床工作者應提高對此病的認識，合理制訂治療策略。

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Treatment analysisof liver cirrhosiswith hepatitis B complicated by subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome

YANG Xijng，ZHOU Fuping，ZHANG Qian，QIAN Qijun（Departmentof Bio-therapy，Eastern Hepatobiliary Surgical Hospital affliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai200438，China）

ObjectiveTo investigate the clinical features and treatment of liver cirrhosis w ith hepatitis B complicated by subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma（SPTCL）associated hemophagocytic syndrome（HPS）.MethodsA retrospective analysis of case clinical data w ith liver cirrhosis complicated by SPTCL associated HPS was done in August 2014 in our hospital.ResultsBecause of different phenotypes of T cell receptor（TCR），the aggression，treatment response and prognosis of the disease were significantly different.The patientsw ith HPS had poor treatment effect and short survival period.ConclusionLiver cirrhosis w ith hepatitis B complicated by SPTCL associated HPS is rare，Bonemarrow morphology，pathology，immunohistochemistry and gene rearrangement detection as soon as possible are important for early diagnosis.To control HBV early and effectively is particularly important.Early diagnosis and treatment are important to prolong survival.

subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma；hemophagocytic syndrome；cirrhosis；entecavir

R733.1；R55

A

1006-0111（2015）04-0363-03

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.019

2015-02-11

2015-05-14［本文編輯］李睿旻

楊喜晶，醫(yī)師.研究方向：惡性腫瘤的免疫細胞過繼治療.Tel：13917829359；E-mail：crystalyxj＠163.com

錢其軍，主任醫(yī)師.研究方向：免疫細胞過繼治療及腫瘤的基因、病毒治療.Tel：13311850698；E-mail：qianqj＠163.com