蘇 杭，王高偉，朱曉梅，徐岷涓，敖 平③?

①上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200240；②基因計(jì)算公司，西雅圖 WA 98105，美國(guó)；③上海交通大學(xué)癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200240

復(fù)雜疾病的系統(tǒng)醫(yī)學(xué)視角：內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論*

蘇 杭①，王高偉①，朱曉梅②，徐岷涓①，敖 平①③?

①上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200240；②基因計(jì)算公司，西雅圖 WA 98105，美國(guó)；③上海交通大學(xué)癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200240

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)表型背后復(fù)雜的分子調(diào)控機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)和定量分析成為當(dāng)前重要研究方向之一。內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論提供了一種可行的方法，可以通過(guò)總結(jié)已有的生物學(xué)知識(shí)構(gòu)建系統(tǒng)核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并利用非線性隨機(jī)動(dòng)力系統(tǒng)對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行定量分析。本文主要回顧了內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論的核心內(nèi)容及迄今為止基于該理論框架下所取得的成果。在內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論框架下，我們可以利用功能性景觀理解復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，作出可驗(yàn)證的全新預(yù)測(cè)，進(jìn)而為復(fù)雜疾病預(yù)防、診斷、治療提供一系列潛在的思路和方案。

內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論；非線性隨機(jī)動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)；復(fù)雜疾??；系統(tǒng)生物學(xué)；穩(wěn)態(tài)；亞穩(wěn)態(tài)；臨界態(tài)

隨著社會(huì)發(fā)展和生活水平的提高，慢性非傳染性疾病，包括腫瘤、心腦血管疾病、代謝性疾病(如肥胖和糖尿病)和神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茲海默癥)等，逐漸發(fā)展成為嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病[1-2]。探究這些復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展背后的分子機(jī)制，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行有效的預(yù)防和控制，是生物醫(yī)藥界長(zhǎng)久以來(lái)不懈追求的目標(biāo)。

自DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)后，在很短的時(shí)間內(nèi)，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展實(shí)現(xiàn)了巨大的飛躍。人們將表型還原到分子層次，研究特定分子的行為對(duì)表型的影響，并取得了包括中心法則在內(nèi)的大量重要的研究成果[3-4]。人類基因組計(jì)劃的實(shí)施和完成，更成為分子生物學(xué)發(fā)展過(guò)程中里程碑式的進(jìn)步[5-7]。人們希望通過(guò)這項(xiàng)宏偉的計(jì)劃，可以破譯生命密碼，解開(kāi)全部生命的疑團(tuán)。然而基因組計(jì)劃完成十多年，許多疾病，尤其是癌癥一類復(fù)雜性疾病，其發(fā)病和死亡的人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，并沒(méi)有因基因序列的破譯而在診療方面取得突破。傳統(tǒng)的“一基因，一疾病”的觀點(diǎn)——即個(gè)別基因或者蛋白質(zhì)的異常變化是疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因，在應(yīng)對(duì)如癌癥等復(fù)雜疾病的過(guò)程中遇到瓶頸[8-9]。

越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論分析顯示，癌癥等復(fù)雜性疾病的發(fā)生和發(fā)展通常是由于遺傳因素與環(huán)境因素長(zhǎng)期相互作用的結(jié)果[10-13]。事實(shí)上，生物系統(tǒng)中功能的實(shí)現(xiàn)只有極少數(shù)情況下是由單個(gè)分子承擔(dān)的。很多生物現(xiàn)象，從細(xì)胞周期到人類復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，其背后涉及到的分子調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜?；蚝偷鞍踪|(zhì)等分子之間通過(guò)廣泛的非線性相互作用關(guān)系形成了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)[14-16]，大量反饋的存在使得系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程中并沒(méi)有簡(jiǎn)單的因果關(guān)系區(qū)分，很難對(duì)其動(dòng)力學(xué)行為直觀地進(jìn)行預(yù)測(cè)。在針對(duì)類似復(fù)雜系統(tǒng)的研究過(guò)程中，傳統(tǒng)的單基因或單蛋白的“碎片化”研究方法顯然已經(jīng)不再足夠。以整體和定量研究為特征的系統(tǒng)生物學(xué)方法應(yīng)運(yùn)而生，將還原論和整體論辯證統(tǒng)一地結(jié)合在一起[17-20]。有趣的是，這種強(qiáng)調(diào)整體和系統(tǒng)的研究思路，與古老的中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所強(qiáng)調(diào)的“整體觀”和“辯證施治”極為相似[21]。

事實(shí)上，早在20世紀(jì)，表型是由分子之間形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)及類似的觀點(diǎn)已經(jīng)被提出[18,22-24]。然而，由于當(dāng)時(shí)分子水平研究基礎(chǔ)薄弱及數(shù)學(xué)方法的制約，科學(xué)家們雖然預(yù)見(jiàn)到了未來(lái)生物界趨向于系統(tǒng)的發(fā)展趨勢(shì)，但并沒(méi)有給出具體的方法來(lái)建立和分析這樣的網(wǎng)絡(luò)。而今，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，大量分子水平研究成果呈指數(shù)爆炸式積累；與此同時(shí)，隨機(jī)過(guò)程等數(shù)學(xué)工具的發(fā)展，為描述網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程提供了新的可能[25-26]。生物界迫切地需要一個(gè)統(tǒng)一的理論框架來(lái)歸納已有的生物知識(shí)，解釋和預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，還原生物系統(tǒng)的全貌——從系統(tǒng)生物學(xué)角度來(lái)對(duì)生命現(xiàn)象背后復(fù)雜的分子調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究的時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟。

基于以上種種背景和需要，內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論提出了一類可行的方法對(duì)生物系統(tǒng)中復(fù)雜的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行概括性描述和定量分析[14,16,27]。內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)指在長(zhǎng)期演化過(guò)程中形成的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因調(diào)控兩部分組成，具有保守性、模塊化、閉合自治性等基本特點(diǎn)。這一定量框架可以進(jìn)一步應(yīng)用于包括癌癥在內(nèi)的許多復(fù)雜疾病的研究中，從隨機(jī)動(dòng)力學(xué)的角度重新解讀其發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并做出一系列可驗(yàn)證的全新預(yù)測(cè)，進(jìn)而為復(fù)雜疾病的預(yù)防、診斷和治療提供一些可行的思路和方案。

在下文中，我們將一一介紹內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論中的一些基本假設(shè)，以及迄今為止基于該理論框架的相關(guān)研究所取得的主要進(jìn)展。

1 內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論

生物系統(tǒng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)經(jīng)由長(zhǎng)期演化過(guò)程形成，內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論假設(shè)所有生物體的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)遵循統(tǒng)一的設(shè)計(jì)原則。通過(guò)總結(jié)生物系統(tǒng)中的一般規(guī)律，理論提出了生物系統(tǒng)核心網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)可能的一些特征，其中一些基本假設(shè)已在模式生物λ噬菌體中得到例證[28]。在該理論框架下，我們可以通過(guò)總結(jié)分子生物學(xué)知識(shí)和已有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建生物系統(tǒng)核心網(wǎng)絡(luò)。

接下來(lái)，我們將討論內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的幾個(gè)基本特性。

1.1 保守性和穩(wěn)定性

生物系統(tǒng)的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是在長(zhǎng)期的演化過(guò)程中逐步形成的，一些執(zhí)行關(guān)鍵功能的模塊和通路具有非常保守的特性。事實(shí)上，包括細(xì)胞周期、凋亡在內(nèi)的許多重要功能模塊相關(guān)研究的突破，最初都是在簡(jiǎn)單模式生物如酵母、線蟲(chóng)等的研究中所取得的[29-30]。核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)和相互作用關(guān)系十分保守和穩(wěn)定，這使得通過(guò)總結(jié)生物學(xué)現(xiàn)有知識(shí)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建核心網(wǎng)絡(luò)成為可能。更重要的意義在于，在一個(gè)生物個(gè)體有限的一生中，不太可能發(fā)生內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)最核心結(jié)構(gòu)的改變，因而大部分復(fù)雜疾病是有機(jī)會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)的[16]。

1.2 模塊化和層次性

功能模塊是指其功能與其他模塊相互區(qū)別的獨(dú)立實(shí)體[31]，這一概念被廣泛應(yīng)用于生物系統(tǒng)當(dāng)中，如細(xì)胞周期、凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等等。關(guān)于模塊的存在與否，可以通過(guò)將某種特異的功能模塊移植入不同類型的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，如將離子通道和泵植入非興奮性細(xì)胞[32]。

大多數(shù)功能模塊是由多個(gè)分子通過(guò)復(fù)雜的相互作用形成的具有特定功能的實(shí)體結(jié)構(gòu)，很難通過(guò)研究單一組分而獲得模塊功能的全部信息。然而，功能模塊中依然存在有限個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子(如Phage lambda雙穩(wěn)態(tài)基因開(kāi)關(guān)中的Cro和CⅠ蛋白[28,33])，它們的表達(dá)和活化與否會(huì)決定功能模塊最終的狀態(tài)。

基于此，我們假設(shè)每個(gè)模塊可以由一組關(guān)鍵的分子來(lái)近似刻畫(huà)，這些分子通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因調(diào)控相互影響，形成一些閉合的子網(wǎng)絡(luò)。由于蛋白質(zhì)是生物功能的最終執(zhí)行者，我們?cè)诮ňW(wǎng)過(guò)程中主要選擇蛋白質(zhì)作為節(jié)點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行合理的簡(jiǎn)化，從而構(gòu)建出反映功能模塊執(zhí)行狀態(tài)的核心網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。參考和總結(jié)前期的工作[34-36]，我們重新繪制出與人體組織特異性相關(guān)的內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)核心模塊(圖1)。

圖1 人體組織特異性內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)核心模塊[34-36]。人體組織特異性內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)核心模塊包含細(xì)胞周期、凋亡、代謝、免疫反應(yīng)、細(xì)胞粘附、血管生成等。這些模塊由相關(guān)的分子通過(guò)復(fù)雜的非線性相互作用形成，獨(dú)立執(zhí)行某些特殊功能。模塊與模塊之間相互聯(lián)系，形成內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)。該圖通過(guò)總結(jié)內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)前期工作中模塊的篩選和構(gòu)建情況繪成

1.3 封閉性、自治性和內(nèi)穩(wěn)態(tài)

由于生物系統(tǒng)中存在大量的反饋調(diào)控，系統(tǒng)中信息的傳遞并不是像中心法則那樣的單向過(guò)程。相反，在網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程中很難找到簡(jiǎn)單的因果區(qū)分[24]。在內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論框架下，關(guān)鍵的分子之間通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因調(diào)控互相作用，形成一個(gè)層次分明的閉合自治網(wǎng)絡(luò)。將這樣的閉合自治網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為一套非線性隨機(jī)動(dòng)力系統(tǒng)進(jìn)行定量分析，通常會(huì)找到一些非常穩(wěn)定的局部穩(wěn)態(tài)。這些穩(wěn)態(tài)帶有明顯或不明顯的生物學(xué)功能：一部分穩(wěn)態(tài)可能具有正常功能，如細(xì)胞正常的生長(zhǎng)和凋亡等；另外一些功能則可能是少見(jiàn)的，但對(duì)生物體仍具有一定意義，如應(yīng)激狀態(tài)等。這種閉合網(wǎng)絡(luò)能夠很好地解釋生物學(xué)中的反饋調(diào)控的重要意義，同時(shí)也體現(xiàn)了生物系統(tǒng)中所特有的適應(yīng)性和穩(wěn)定性等性質(zhì)。

綜上所述，在內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論框架中，保守的關(guān)鍵分子(基因、蛋白等)通過(guò)相互作用關(guān)系形成了一些執(zhí)行特定功能的獨(dú)立模塊，這些模塊之間互相影響，共同構(gòu)成生物系統(tǒng)復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)具有穩(wěn)定性、封閉性和自治性等特征，并可以產(chǎn)生多個(gè)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。圖2以肝細(xì)胞肝癌內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)模型[34]為例，展示了內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)和基本拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

2 從內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)到非線性隨機(jī)動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)

定量數(shù)學(xué)模型可以對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行精確的描述和分析，尤其對(duì)于復(fù)雜系統(tǒng)而言，數(shù)學(xué)定量模型的構(gòu)建和分析可以幫助我們思考和推理，從而得到許多僅靠直覺(jué)和簡(jiǎn)單邏輯推理無(wú)法獲得的結(jié)論和預(yù)測(cè)[37-38]。

接下來(lái)，我們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)的定量框架下[39-41]，用一組隨機(jī)微分方程(SDE)來(lái)描述網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系。系統(tǒng)中任意一個(gè)節(jié)點(diǎn)的濃度或活性隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，均可用隨機(jī)微分方程進(jìn)行描述。以蛋白χ1為例，其濃度(活性)相關(guān)的隨機(jī)微分方程如下所示：

其中，χ1(t)代表t時(shí)刻蛋白χ1的濃度或活性，表示在t時(shí)刻蛋白χ發(fā)生降解或失活的速率，1ξ(X,t)代表系統(tǒng)噪聲，f1(X)代表蛋白χ1的合成速率。f1(X)值受到其他因子對(duì)蛋白χ1的作用影響，可用以下式子進(jìn)行表示：

其中，Vmax代表蛋白χ1最大合成速率, Xa代表所有對(duì)蛋白χ1具有激活作用的因子濃度或活性，Xi代表所有對(duì)蛋白χ1具有抑制作用的因子濃度或活性，ka、ki分別為反映激活和抑制關(guān)系的常數(shù)，na、ni為相關(guān)激活或抑制反應(yīng)中的希爾系數(shù)。由于復(fù)雜系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程中涉及大量的參數(shù)，多數(shù)找不到相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行支持，參數(shù)取值問(wèn)題也涉及許多爭(zhēng)議[42-43]，如何選取一種合理的辦法來(lái)解決參數(shù)問(wèn)題，成為動(dòng)力學(xué)建模的一個(gè)難點(diǎn)。

種種研究表明，生物系統(tǒng)具有非常強(qiáng)的穩(wěn)定性，對(duì)相關(guān)參數(shù)的改變并不敏感，網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)本身決定了生物系統(tǒng)的穩(wěn)定性和適應(yīng)性[18,44]。因而在一個(gè)結(jié)構(gòu)合理的內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)中，參數(shù)在合理范圍內(nèi)的變化不會(huì)影響最終的結(jié)果?；诖?，我們對(duì)以上公式進(jìn)行歸一化處理，使Vmax=1；由于在生化反應(yīng)過(guò)程中，體內(nèi)絕大部分協(xié)同希爾系數(shù)為2～5[45]，統(tǒng)一選取3作為所有激活抑制反應(yīng)的希爾系數(shù)，速率常數(shù)k值取在8左右。通過(guò)以上方法，我們將所構(gòu)建的核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為一套非線性隨機(jī)動(dòng)力系統(tǒng)，并進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析。通過(guò)隨機(jī)選取網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)初始值，我們對(duì)網(wǎng)絡(luò)隨時(shí)間演化的過(guò)程進(jìn)行模擬，并尋找網(wǎng)絡(luò)最終的穩(wěn)定狀態(tài)。

為了驗(yàn)證假設(shè)是否正確，我們用多種可行的方程形式對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行描述，并使參數(shù)在合理的范圍內(nèi)進(jìn)行變化，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)在不同的定量描述方程形式和參數(shù)條件下，一部分穩(wěn)定始終可以非常穩(wěn)定地存在[34-36]。該結(jié)果進(jìn)一步支持和驗(yàn)證了已往關(guān)于生物系統(tǒng)穩(wěn)定性的研究，同時(shí)也反映了依照內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論所構(gòu)造網(wǎng)絡(luò)的合理性及可行性，從而為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

圖2 肝細(xì)胞肝癌內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)[34]。保守的關(guān)鍵分子通過(guò)相互作用關(guān)系形成了一些執(zhí)行特定重要功能的獨(dú)立模塊，這些模塊通過(guò)模塊間交叉的相互作用、相互影響，共同構(gòu)成組織特異性相關(guān)的的內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)

3 內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)在復(fù)雜疾病中的應(yīng)用

在內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的理論框架下，正常組織的發(fā)育及功能執(zhí)行與該組織相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展受同一個(gè)核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。由于網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間非線性動(dòng)力學(xué)的相互制約，在不同的初始條件下，網(wǎng)絡(luò)隨時(shí)間的演化會(huì)穩(wěn)定在不同的局域穩(wěn)態(tài)[46-47]。在不同的狀態(tài)下，核心網(wǎng)絡(luò)中相關(guān)的節(jié)點(diǎn)表達(dá)形成獨(dú)特的子網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用，并最終產(chǎn)生特異的表型和功能，因而可以將正常和癌癥狀態(tài)看作該內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)中的不同穩(wěn)態(tài)。

在接下來(lái)的工作中，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生的穩(wěn)定狀態(tài)中，對(duì)參數(shù)和方程形式不敏感的穩(wěn)態(tài)通常對(duì)應(yīng)著明確的生物學(xué)意義。模型計(jì)算結(jié)果中部分穩(wěn)態(tài)的節(jié)點(diǎn)表達(dá)情況與不同表型(癌癥與正常組織)所對(duì)應(yīng)的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)及芯片數(shù)據(jù)均有良好的對(duì)應(yīng)[34-36]。至此，我們從生物學(xué)知識(shí)出發(fā)，構(gòu)建與疾病相關(guān)的核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)，以穩(wěn)態(tài)的概念成功地將一些生物學(xué)現(xiàn)象與分子調(diào)控機(jī)制聯(lián)系在一起，并與已有的低通量實(shí)驗(yàn)和高通量數(shù)據(jù)等不同的數(shù)據(jù)類型皆有良好的對(duì)應(yīng)。需要強(qiáng)調(diào)的是，我們構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)時(shí)所依據(jù)的是從不同文獻(xiàn)和綜述中獨(dú)立獲取的與生物學(xué)機(jī)制相關(guān)的知識(shí)，并不涉及基因表達(dá)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和分析。由于高維非線性復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)其動(dòng)力學(xué)行為非常復(fù)雜難以預(yù)測(cè)，從已知的機(jī)制出發(fā)進(jìn)行建模和動(dòng)力學(xué)模擬，可以重復(fù)出與表型相關(guān)的基因表達(dá)，并且與多種類型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有良好的吻合，這樣的結(jié)果是十分令人驚喜和振奮的。

更有意義的是，在內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，我們還可以做出一些宏觀的預(yù)測(cè)，從而對(duì)癌癥等復(fù)雜疾病的預(yù)防和治療提出一些潛在的思路和方法。

圖3 人類癌癥功能性景觀中的三種典型狀態(tài)：穩(wěn)態(tài)、亞穩(wěn)態(tài)、臨界態(tài)[14]。這是功能性景觀中的三種典型狀態(tài)，其中，縱向空間代表穩(wěn)態(tài)的相對(duì)穩(wěn)定性，橫向空間代表不同穩(wěn)態(tài)的吸引域。(a)在正常狀態(tài)下代表健康的穩(wěn)態(tài)是全局穩(wěn)態(tài)；(b)由于基因、表觀遺傳學(xué)及環(huán)境因素的變化對(duì)內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)功能性景觀產(chǎn)生影響，疾病穩(wěn)態(tài)變?yōu)楸冉】捣€(wěn)態(tài)更加穩(wěn)定，使得健康狀態(tài)成為一種亞穩(wěn)態(tài)。在這種情況下，對(duì)于整個(gè)機(jī)體而言健康狀態(tài)依然能維持相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定；(c)內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)受到基因、表觀遺傳學(xué)及環(huán)境因素的重大影響而產(chǎn)生的一種極端的狀態(tài)，在這種情況下，健康穩(wěn)態(tài)受到完全的破壞，乃至不能維持局域穩(wěn)定性

首先，在內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論框架下，網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生的局部穩(wěn)態(tài)帶有明顯或不明顯的生物學(xué)功能。一些穩(wěn)態(tài)可能具有正常功能，如細(xì)胞正常的生長(zhǎng)和凋亡；另外一些功能則可能是少見(jiàn)的，但對(duì)生物體仍具有一定意義，如應(yīng)激狀態(tài)等。如果在給定條件下，網(wǎng)絡(luò)所處穩(wěn)態(tài)并非對(duì)生物體的最優(yōu)選擇，則生物體就會(huì)“生病”，因而可以把該類穩(wěn)態(tài)稱為“疾病狀態(tài)”[14]。癌癥等復(fù)雜疾病的產(chǎn)生和發(fā)展則被認(rèn)為是在同一個(gè)核心網(wǎng)絡(luò)中，從代表正常狀態(tài)的穩(wěn)態(tài)逐步轉(zhuǎn)換到代表疾病狀態(tài)的穩(wěn)態(tài)的過(guò)程。網(wǎng)絡(luò)可以自發(fā)地決定其所處的穩(wěn)態(tài)，并停留在任何一種穩(wěn)態(tài)中很長(zhǎng)時(shí)間。與此同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)從一個(gè)穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)換為另一個(gè)穩(wěn)態(tài)的過(guò)渡存在偏好的路線，表明以癌癥為代表的復(fù)雜性疾病的發(fā)生和發(fā)展具有一定的模式；如果將一個(gè)穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)換到另外一個(gè)穩(wěn)態(tài)看作一步過(guò)程，網(wǎng)絡(luò)中多穩(wěn)態(tài)的存在也可以很好地解釋癌癥的發(fā)生發(fā)展需要多步及長(zhǎng)時(shí)間的積累這一現(xiàn)象[14]。如圖3所示，利用功能性景觀，我們可以直觀地理解穩(wěn)態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)換及其所偏好的路徑，從動(dòng)力系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、亞穩(wěn)態(tài)到臨界態(tài)的角度來(lái)理解健康、亞健康到疾病狀態(tài)的發(fā)展過(guò)程[48]。

第二，影響穩(wěn)態(tài)發(fā)生轉(zhuǎn)變的因素有很多，如基因突變等導(dǎo)致的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)變化，隨機(jī)性引起的基因調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)噪聲等等。由此得出的一個(gè)重要推論是，突變并非癌癥產(chǎn)生的唯一驅(qū)動(dòng)力，因而在內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)框架下，臨床上觀測(cè)到的沒(méi)有明顯突變的癌癥病例可以順理成章地得到解答[49-50]。

第三，由于內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)是在長(zhǎng)期的演化過(guò)程中形成，具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性，穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)可以被認(rèn)為是生物體內(nèi)產(chǎn)生的多種多樣突變的“緩沖劑”[51]。基于此，我們預(yù)測(cè)在正常組織中同樣存在大量的突變，并具有一定的規(guī)律。在最近發(fā)表的文章中，人們通過(guò)實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)正常組織樣本中突變的確大量存在[52]，初步印證了我們的預(yù)測(cè)。同時(shí)，由于核心網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，我們預(yù)測(cè)絕大部分癌癥患者體內(nèi)核心網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)并沒(méi)有發(fā)生根本的破壞，因而大多是可以逆轉(zhuǎn)，即可以被治愈的。在一些特定的情況下，系統(tǒng)甚至不需要外界干預(yù)就可以完成這一過(guò)程——這也解釋了在一些少數(shù)的臨床案例中，癌癥患者自發(fā)的好轉(zhuǎn)現(xiàn)象[53-55]。

第四，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，癌癥和正常狀態(tài)是由不同的正反饋進(jìn)行維持的。因而一個(gè)合理的預(yù)測(cè)是，由于生物系統(tǒng)內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)本身的復(fù)雜性和穩(wěn)定性，單靶點(diǎn)用藥可能對(duì)癌癥治療來(lái)說(shuō)是不夠的。我們預(yù)測(cè)針對(duì)不同反饋環(huán)的聯(lián)合用藥，通過(guò)破壞維持癌癥狀態(tài)的正反饋和激發(fā)維持正常狀態(tài)的正反饋來(lái)從根本上抑制癌癥的發(fā)展，可以作為未來(lái)癌癥治療策略之一[34]。

迄今為止，與肝癌、胃癌、前列腺癌、阿爾茲海默癥相關(guān)的內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)研究工作取得初步進(jìn)展，并對(duì)癌癥的發(fā)生及維持機(jī)制、治療策略，異質(zhì)性的產(chǎn)生原因等問(wèn)題進(jìn)行了一定的解答和預(yù)測(cè)[34-36,56]；模式生物釀酒酵母生長(zhǎng)相關(guān)的內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)研究工作也取得了初步進(jìn)展[57]。隨著工作的深入，我們會(huì)對(duì)復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生更加深入的理解，并逐步將這套建模和定量分析方法應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，為其預(yù)防、診斷、治療提供一系列潛在的觀點(diǎn)和方案。

接下來(lái)，我們將針對(duì)內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論未來(lái)可能的臨床應(yīng)用做一系列具體的展望。

從預(yù)防角度，對(duì)于一些具有家族病史或生存環(huán)境特殊的人群，我們可以基于內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)并結(jié)合相關(guān)信息評(píng)估個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)干預(yù)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中重要的因子和改變隨機(jī)因素如環(huán)境、飲食等等，來(lái)加強(qiáng)健康狀態(tài)的穩(wěn)定性，從而為疾病預(yù)防提供一些可行的方案。

在診斷方面，對(duì)內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行動(dòng)力系統(tǒng)分析可以準(zhǔn)確計(jì)算出鞍點(diǎn)的特征，從而提供由健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變到疾病狀態(tài)過(guò)程中重要的臨界標(biāo)準(zhǔn)：若系統(tǒng)尚未跨越鞍點(diǎn)，則停止病因刺激能夠自發(fā)恢復(fù)健康狀態(tài)；若已跨越鞍點(diǎn)，則需要持續(xù)、有效的治療和干預(yù)才能使病人恢復(fù)健康。在未來(lái)，通過(guò)綜合病人基因組和表觀遺傳學(xué)多個(gè)方面特征信息，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)鞍點(diǎn)評(píng)價(jià)病人疾病發(fā)展階段，我們可以基于內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論框架發(fā)展出一套系統(tǒng)的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而更好地為個(gè)體化診療及精確醫(yī)療相關(guān)的臨床實(shí)踐服務(wù)。

有關(guān)復(fù)雜疾病的治療策略，我們已在前期工作中進(jìn)行了一部分討論[34]。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析，我們發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中不同的穩(wěn)態(tài)由不同的正反饋維持其穩(wěn)定性。由于正反饋的存在，單靶點(diǎn)藥物治療的效果具有很大的局限性。針對(duì)狀態(tài)維持的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，激活正常狀態(tài)正反饋、抑制疾病狀態(tài)正反饋多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥，可以作為未來(lái)復(fù)雜疾病治療策略之一。利用內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬和用藥靶點(diǎn)組合式篩選，可以極大地降低藥物篩選工作量，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥治療策略，結(jié)合個(gè)體差異幫助醫(yī)藥工作者根據(jù)病人實(shí)際情況制定可行的個(gè)體化治療方法。

4 總結(jié)與討論

隨著現(xiàn)代生命科學(xué)的發(fā)展，大量的證據(jù)表明，生命現(xiàn)象背后的調(diào)控機(jī)制涉及到非常復(fù)雜的非線性網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，傳統(tǒng)的“一基因，一疾病”的觀點(diǎn)已無(wú)法充分解釋復(fù)雜性疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的一些現(xiàn)象。本文主要回顧了內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論的基本內(nèi)容，包括復(fù)雜生物系統(tǒng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和定量分析相關(guān)的一系列原則、方法和手段，以及迄今為止在該理論框架下所取得的進(jìn)展。內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論認(rèn)為，生物系統(tǒng)在長(zhǎng)久的演化過(guò)程中，形成了保守的、自治的核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)并調(diào)控生物體生長(zhǎng)、繁殖等一系列生命活動(dòng)。內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)遵循演化所形成的統(tǒng)一的設(shè)計(jì)原則，具有高度的保守性和穩(wěn)定性。在內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論框架下，組織正常功能和疾病狀態(tài)受同一個(gè)核心網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，在不同的狀態(tài)下，由網(wǎng)絡(luò)中不同子網(wǎng)絡(luò)執(zhí)行特異性功能，疾病和正常狀態(tài)可以被認(rèn)為是同一個(gè)內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)中的不同穩(wěn)態(tài)。我們通過(guò)總結(jié)現(xiàn)有的分子生物學(xué)知識(shí)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)，將其轉(zhuǎn)化為一套非線性隨機(jī)動(dòng)力系統(tǒng)進(jìn)行定量分析，并取得相應(yīng)預(yù)測(cè)。在前期工作當(dāng)中，我們構(gòu)建出與肝癌、胃癌、前列腺癌等疾病相關(guān)的核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)，解釋了目前主流癌癥發(fā)生發(fā)展理論框架下難以解答的多種臨床現(xiàn)象，諸如癌癥的自發(fā)好轉(zhuǎn)、無(wú)明顯突變的癌癥案例等，并取得了包括癌癥維持機(jī)制、異質(zhì)性產(chǎn)生機(jī)制、癌癥治療策略等一系列預(yù)測(cè)。我們相信，在接下來(lái)的工作當(dāng)中，通過(guò)理論數(shù)學(xué)建模和實(shí)踐之間的相互促進(jìn)，可以得到對(duì)復(fù)雜性疾病的更好理解，最終實(shí)現(xiàn)復(fù)雜性疾病診療方面的新突破。

致謝 感謝上海交通大學(xué)敖平課題組李斯特、王俊強(qiáng)、袁若石等同學(xué)的建議和幫助。

(2015年7月16日收稿)

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Endogenous molecular-cellular network theory: A system-biomedical perspective towards complex diseases

SU Hang①, WANG Gaowei①, ZHU Xiaomei②, XU Minjuan①, AO Ping①③
①M(fèi)inistry of Education Key Laboratory of Systems Biomedicine, Shanghai Center for Systems Biomedicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China; ②GenMath, Corp. 5525 27th Avenue.N.E., Seattle, WA 98105, USA; ③State Key Laboratory for Oncogenes and Related Genes, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China

With the development of molecular biology, it becomes increasingly important to understand the biological complexity systematically and quantitatively. Endogenous molecular-cellular network theory was proposed to depict the core network structure underneath biological system and quantify it by a nonlinear stochastic dynamical system. We review the basic considerations of this theory and several results achieved so far here. Based on this theoretical framework, we may achieve a better understanding of the progression and regression of complex diseases from an adaptive landscape view, make new and practical predictions, and provide some potentialstrategies towards the prevention, diagnosis, and treatment of these diseases.

endogenous molecular-cellular network theory, nonlinear stochastic dynamical system, complex disease, systems biology, stable state, metastable state, critical state

(編輯：段艷芳)

10.3969/j.issn.0253-9608.2015.06.008

*國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2010CB529200)和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(NFSC91029738)資助

?通信作者，E-mail：aoping@sjtu.edu.cn