謝亞菲，蔣學(xué)華，王 凌，方代龍，徐翠環(huán)，陳 西，張 智，3，宋相容

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川，成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川，成都 610041；3.四川理工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，四川，自貢 643000）

Dunkin Hartley白化豚鼠和Hartley花色豚鼠高脂造模以及降脂藥效學(xué)的比較

謝亞菲1，蔣學(xué)華1，王 凌1，方代龍2，徐翠環(huán)2，陳 西2，張 智2，3，宋相容2

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川，成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川，成都 610041；3.四川理工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，四川，自貢 643000）

目的比較分析Dunkin Hartley白化豚鼠與Hartley花色豚鼠在構(gòu)建高脂血癥模型以及評(píng)價(jià)降脂藥效學(xué)方面的差異，為高脂血癥模型建立時(shí)豚鼠的品種選擇提供參考。方法 選取5周齡的白化豚鼠和花色豚鼠測(cè)定基礎(chǔ)血脂水平，具體包括總膽固醇(TC）、甘油三酯(TG）、高密度脂蛋白(HDL-C）和低密度脂蛋白(LDL-C）。隨后分別隨機(jī)分為正常組(12只）和高脂模型組(24只），正常組飼喂普通飼料，高脂模型組飼喂高脂飼料以構(gòu)建高脂血癥模型；飼喂4周后，同上測(cè)定血脂水平。進(jìn)一步將高脂模型組隨機(jī)分為匹伐他汀鈣組(12只）和溶媒對(duì)照組(12只），匹伐他汀鈣組每天灌胃給予匹伐他汀鈣(1mg/kg），溶媒對(duì)照組每天灌胃給予同體積的溶媒，持續(xù)給藥4周，并同步飼喂高脂飼料；給藥結(jié)束后，同上測(cè)定血脂水平。結(jié)果 當(dāng)給予普通飼料喂養(yǎng)時(shí)，白化豚鼠血脂較為穩(wěn)定，隨周齡增長(zhǎng)沒(méi)有顯著變化，而花色豚鼠的TC和LDL-C在9周齡后才比較穩(wěn)定。當(dāng)給予高脂飼料喂養(yǎng)時(shí)，白化豚鼠的TC、TG和LDL-C在造模的4周時(shí)間內(nèi)迅速上升，且增幅顯著大于花色豚鼠，HDL-C與花色豚鼠的變化幅度相似。運(yùn)用模型組豚鼠，進(jìn)行降脂藥效學(xué)的考察，匹伐他汀鈣在白化豚鼠高脂血癥模型中降脂(TC、TG和LDL-C）幅度更大、升高HDL-C的作用更顯著。結(jié)論 在選用正常豚鼠評(píng)價(jià)降脂作用時(shí)，降TG或升HDL-C類藥物宜選用5周齡之后的白化豚鼠，降TC或LDL-C類藥物宜選用9周齡之后的花色豚鼠；在選用高脂血癥豚鼠模型評(píng)價(jià)降脂作用時(shí)，白化豚鼠較花色豚鼠在造模后的血脂水平更加紊亂，且對(duì)降脂藥物的敏感程度更高，故可作為構(gòu)建高脂血癥模型和評(píng)價(jià)降脂藥效學(xué)研究較佳的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

白化豚鼠；花色豚鼠；血脂；匹伐他汀鈣；

高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、中風(fēng)和脂肪肝等疾病的主要誘發(fā)因素之一，對(duì)人類的健康有著極大的威脅［1］。采用與人脂代謝較為接近的高脂血癥模型評(píng)價(jià)降脂藥物藥效意義重大［2］。豚鼠是與人脂代謝最為相似的動(dòng)物之一，其膽固醇的吸收、代謝等都與人類很相近，因此被認(rèn)為是較佳的高脂血癥模型動(dòng)物［3，4］。目前，國(guó)內(nèi)外各研究機(jī)構(gòu)使用的豚鼠多為英國(guó)種豚鼠，該類封閉群豚鼠主要分為四個(gè)品種：頓金哈德萊(Dunkin Hartley）、哈德萊(Hartley）、勃萊特哈德萊(Pirbright Hartley）和短毛種(Shorthair）［5］；其中，Dunkin Hartley品種中的白化豚鼠和Hartley品種中的花色豚鼠在高脂建?；蚪抵瑢?shí)驗(yàn)研究中較為常用。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，白化豚鼠和花色豚鼠在血脂水平方面差異較大；然而如何合理選擇這兩種豚鼠開(kāi)展降脂藥效學(xué)研究，尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本課題以白化豚鼠和花色豚鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，比較研究這兩種豚鼠用于構(gòu)建高脂血癥模型的差異，并進(jìn)一步比較在降脂藥效學(xué)研究的差別，為高脂血癥模型建立時(shí)豚鼠的品種選擇提供參考。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)環(huán)境

白化豚鼠和花色豚鼠各36只，雄性，4周齡，體重(380±25）g，購(gòu)自成都達(dá)碩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，生產(chǎn)合格證編號(hào)：SCXK(111）2013-14。動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，4只一籠，自由飲水，飼養(yǎng)環(huán)境溫度維持在18～24°C、相對(duì)濕度維持在50％ ～60％，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證編號(hào)：SYXK(川）2011-178。

1.2 儀器與試劑

7020全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司制造），用于血脂指標(biāo)測(cè)定；Heraeus Pico 17/21 Fresco 17/21微型離心機(jī)(德國(guó)賽默飛公司制造），用于分離血清。

總膽固醇(TC）、三酰甘油(TG）、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C）檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自四川邁克生物科技股份有限公司，匹伐他汀鈣由印度Shasun公司提供。

1.3 高脂飼料

高脂飼料由84.96％的普通飼料、0.04％的膽固醇、15％的橄欖油、棕櫚仁油和紅花油組成［6-7］，經(jīng)上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司加工生產(chǎn)。

1.4 方法

兩種豚鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，乙醚麻醉，心臟穿刺取血，離心分離血清，測(cè)定基礎(chǔ)血脂水平，具體包括總膽固醇(TC）、甘油三酯(TG）、高密度脂蛋白(HDL-C）和低密度脂蛋白(LDL-C）。隨后分別隨機(jī)分為正常組(NC，n=12）和高脂模型組(Model，n= 24），NC組飼喂普通飼料，Model組飼喂高脂飼料以構(gòu)建高脂血癥模型；飼喂4周后，同上測(cè)定血脂水平。進(jìn)一步將 Model組隨機(jī)分為匹伐他汀鈣組(Pit，n=12）和溶媒對(duì)照組(VC，n=12），Pit組每天灌胃給予匹伐他汀鈣(1 mg/kg），VC組每天灌胃給予同體積的溶媒，持續(xù)給藥4周，并同步飼喂高脂飼料；給藥結(jié)束后，同法測(cè)定血脂水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，兩組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s）表示。P＜0.05判斷為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.01判斷為具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 白化豚鼠和花色豚鼠基礎(chǔ)血脂水平比較

比較白化豚鼠和花色豚鼠飼喂普通飼料時(shí)，5周齡、9周齡和13周齡的基礎(chǔ)血脂水平，結(jié)果見(jiàn)圖1。兩種豚鼠的血脂水平在各個(gè)周齡階段均有明顯差異：白化豚鼠的TC、LDL-C和HDL-C均低于花色豚鼠，但TG高于花色豚鼠。兩種豚鼠的血脂水平隨周齡變化規(guī)律也略有差異：白化豚鼠的血脂水平比較穩(wěn)定，隨周齡沒(méi)有顯著變化(P＞0.05）；花色豚鼠的TC和LDL-C從5周齡到9周齡逐漸升高(P＜0.05），之后則比較穩(wěn)定，不再變化(P＞0.05），但TG隨周齡先升高后降低，HDL-C則先降低后升高。

2.2 白化豚鼠和花色豚鼠構(gòu)建高脂血癥模型的差異

比較白化豚鼠和花色豚鼠飼喂高脂飼料后，9周齡和13周齡的血脂水平，結(jié)果見(jiàn)圖2。兩種豚鼠經(jīng)高脂飼料誘導(dǎo)后，血脂的變化情況有所差別。白化豚鼠的TC、TG和LDL-C在監(jiān)測(cè)的兩個(gè)周齡均較花色豚鼠高，HDL-C則與花色豚鼠相當(dāng)。與正常組相比，白化豚鼠9周齡模型組TC、LDL-C和TG分別升高了280％、310％和20％，且增幅均高于花色豚鼠(P＜0.05）；花色豚鼠僅 TC和 LDL-C升高了80％和90％倍(P＜0.05），TG的變化并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05）；在HDL-C方面，兩種豚鼠均有所降低，降幅接近，隨周齡變化規(guī)律也相近。從血脂穩(wěn)定性方面比較，白化豚鼠隨高脂飼料飼喂時(shí)間的延長(zhǎng)，TC和LDL-C呈上升趨勢(shì)，但花色豚鼠在高脂飼料飼喂4周后(即9周齡時(shí)）血脂水平則趨于穩(wěn)定，延長(zhǎng)飼喂時(shí)間，血脂水平無(wú)明顯變化。2.3 白化豚鼠和花色豚鼠高脂血癥模型評(píng)價(jià)降脂藥效學(xué)的差異

圖1 白化豚鼠和花色豚鼠基礎(chǔ)血脂水平比較結(jié)果Note.5-week-old comPared with 9-week-old，*P＜0.05；Albino guinea Pigs comPared with Pigment guinea Pigs，△P＜0.05Fig.1 ComParison of the liPid levels of TC，TG，HDL-C and LDL-C in albino guinea Pigs and Pigment guinea Pigs.

圖2 白化豚鼠和花色豚鼠高脂血癥模型的血脂水平比較結(jié)果Note.*P＜0.05，comPared with the NC grouP of 9-week-old guinea Pigs；**P＜0.01，comPared with the NC grouP of 9-week-old guinea Pigs；△P＜0.05，comPared with the 9-week-old model grouP；△△P＜0.01，comPared with the 9-week-old model grouP.Fig.2 ComParison of blood liPid levels in the albino and Pigment guinea Pigs.

以降脂藥物匹伐他汀為干預(yù)藥物，比較研究白化豚鼠和花色豚鼠這兩種高脂血癥模型動(dòng)物在評(píng)價(jià)降脂藥效學(xué)時(shí)的差異，結(jié)果見(jiàn)圖3。將給藥4周后(即13周齡）的豚鼠血脂水平與給藥前(即9周齡）的血脂水平進(jìn)行比較，計(jì)算血脂水平變化率：白化豚鼠的TC、TG和LDL-C較溶媒組顯著下降(P＜ 0.01），與給藥前相比分別下降了 43％、20％和42％，HDL-C值較溶媒組顯著升高，與給藥前相比升高了36％；花色豚鼠的TC、TG、LDL-C較給藥前下降了29％、10％和28％，HDL-C升高了17％；可見(jiàn)兩種豚鼠的TC、TG、LDL-C和HDL-C水平在同一藥物作用下的變化幅度不同，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。因13周齡白化豚鼠高脂血癥模型的基礎(chǔ)血脂水平較花色豚鼠高，匹伐他汀鈣在白化豚鼠高脂血癥模型中的實(shí)際降血脂幅度比在花色豚鼠中更高。

3 討論

高脂血癥通常是指血中TC、TG或LDL-C過(guò)高，或HDL-C過(guò)低，它是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素，是心腦血管病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，還可導(dǎo)致急性胰腺炎、脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行及高尿酸血癥等眾多的相關(guān)疾病的發(fā)生［8］。據(jù)衛(wèi)生部在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示，我國(guó)高血脂患病人數(shù)已高達(dá)1.6億，18歲以上居民總患病率為18.6％［9］。高脂血癥已給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。目前已上市降脂藥主要包括他汀類，煙酸類，貝類，膽酸鰲合劑類和多烯類，盡管已有多種藥物可供選擇，但臨床上仍未能很好的解決混合型高脂血脂或其他異常血脂水平的治療；現(xiàn)有的混合型異常血脂，尤其是TG和HDL異常的治療藥為數(shù)不多。因此，亟待開(kāi)發(fā)新型高脂血癥治療藥物，那么在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中選擇合適的動(dòng)物模型對(duì)降脂藥效學(xué)進(jìn)行合理的評(píng)價(jià)也尤為重要。

豚鼠被認(rèn)為是與人脂代謝最為相似的一種模型動(dòng)物之一［3］，主要表現(xiàn)為：(1）LDL-C和 HDL-C水平遠(yuǎn)高于倉(cāng)鼠、兔、大鼠和小鼠，與人類最為接近；(2）主要通過(guò)LDL轉(zhuǎn)運(yùn)血漿膽固醇，而大鼠等其他造模動(dòng)物則是依賴HDL進(jìn)行的；(3）肝臟游離膽固醇和總膽固醇比例與人類相似，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于大鼠等模型動(dòng)物；(4）影響膽固醇和脂蛋白代謝關(guān)鍵酶與蛋白的表達(dá)活性與人類更為接近［4］。因此，豚鼠被廣泛用作降脂藥物藥效學(xué)評(píng)價(jià)的模型動(dòng)物；其中，Dunkin Hartley品種中的白化豚鼠和Hartley品種中的花色豚鼠較為常用，但如何合理選用這兩種豚鼠尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。在新型降脂候選藥物篩選過(guò)程中，正常豚鼠或經(jīng)高脂飼料誘導(dǎo)的高脂血癥豚鼠均可用于評(píng)價(jià)降脂作用。本課題首先比較研究了白化豚鼠和花色豚鼠這兩種正常豚鼠的基礎(chǔ)血脂水平，結(jié)果顯示：白化豚鼠的TC、LDL-C和HDL-C均低于花色豚鼠，但TG均高于花色豚鼠；白化豚鼠血脂穩(wěn)定，隨周齡沒(méi)有顯著變化，花色豚鼠的TC和LDL-C在9周齡后才比較穩(wěn)定。因此，在選用正常豚鼠評(píng)價(jià)降脂作用時(shí)，降TG或升HDL-C類藥物宜選用白化豚鼠，5周齡之后均可使用；降TC或LDLC類藥物宜選用花色豚鼠，9周齡后方可使用。

圖3 匹伐他汀鈣在白化豚鼠和花色豚鼠高脂血癥模型中降脂作用比較*P＜0.05，**P＜0.01Fig.3 ComParison of the hyPoliPidemic effect of Pitavastatin calcium treatment on the liPid levels in albino and Pigment guinea Pigs with hyPerliPidemia.*P＜0.05 and**P＜0.01

高脂血癥豚鼠模型常用含0.04％膽固醇的飼料誘導(dǎo)4周而成，該膽固醇含量相當(dāng)于人類300 mg/d的攝入量［10-11］；此高脂飼料誘導(dǎo)法造成的血脂紊亂與人類過(guò)多攝入高脂飲食引起的高脂血癥類似［12］。本課題研究的白化豚鼠和花色豚鼠分別飼喂含0.04％膽固醇的高脂飼料4周后，血脂水平均出現(xiàn)了紊亂，成功造成了高脂血癥模型；但兩種豚鼠的血脂變化有所差別。對(duì)比結(jié)果顯示，造模后白化豚鼠的TC、TG和LDL-C水平更高。進(jìn)一步選用被譽(yù)為超級(jí)他汀的匹伐他汀鈣作為陽(yáng)性藥物，比較研究?jī)煞N高脂血癥豚鼠模型評(píng)價(jià)降脂作用的差異。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀鈣需持續(xù)給藥4周方能在豚鼠模型中發(fā)揮較好的降脂作用［7］，因此，本研究的藥物治療檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置為4周。結(jié)果顯示，匹伐他汀鈣在白化豚鼠高脂血癥模型中降脂(TC、TG和LDL-C）幅度更大、升高HDL-C的作用更顯著。在選用高脂血癥豚鼠模型評(píng)價(jià)降脂作用時(shí)，宜選用白化豚鼠；主要原因是該模型在造模后的血脂紊亂水平更高，并且降脂藥物對(duì)血脂的改善程度更能體現(xiàn)其臨床藥效，更加有利于篩選候選降脂藥物。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于建立高脂模型的文獻(xiàn)中，作者往往對(duì)選取的豚鼠模型品種沒(méi)有系統(tǒng)的說(shuō)明，只是統(tǒng)一性的選擇了Hartley豚鼠，但是由于不同品種豚鼠具有不同的遺傳特性，機(jī)體對(duì)于脂代謝的反應(yīng)機(jī)理和程度也不盡相同，因此在建立高脂血癥模型和評(píng)價(jià)降脂藥效時(shí)對(duì)結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生比較大的影響，我們的研究結(jié)果為不同品系豚鼠建立高脂血癥模型或是進(jìn)行降脂藥效學(xué)的研究有所幫助。本課題對(duì)白化豚鼠和花色豚鼠這兩種豚鼠的正常血脂水平、造成高脂血癥模型后的血脂水平進(jìn)行了較為系統(tǒng)的比較研究，且用這兩種豚鼠的高脂血癥模型考察了陽(yáng)性藥物的降脂作用，可為高脂血癥治療藥物降脂藥效學(xué)評(píng)價(jià)所用豚鼠的種類提供重要的參考。

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Comparison of the hyperlipidemic models and lipid-lowering pharmacodynamics between Dunkin Hartley albino guinea pigs and Hartley pigment guinea pigs

XIE Ya-fei1，JIANG Xue-hua1，WANG Ling1，F(xiàn)ANG Dai-long2，XU Cui-huan2，CHEN Xi2，ZHANG Zhi2，3，SONG Xiang-rong2
(1.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.State Key Laboratory of BiotheraPy and Cancer Center，Sichuan University，Chengdu 610041，China；3.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Sichuan University of Science and Engineering，Zigong 643000，China）

Objective To comPare the differences of two stocks of guinea Pigs，the albino guinea Pigs and Pigment guinea Pigs，in establishing dysliPidemic model，to evaluate their liPid-lowering action，and to comPare their ProPerties for develoPment of hyPerliPidemia.Methods Two stocks of the 5-week-old guinea Pigs were randomly divided into two grouPs，normal grouP(NC）and model grouP(Model）.For the NC grouP，12 guinea Pigs were fed with normal chew.For the model grouP，after fed with high-fat diet for four weeks，24 male guinea Pigs were randomly grouPed and treated with vehicle(VC grouP）and Pitavastatin(Pit grouP）calcium，resPectively，by gavage as well as

high-fat diet.Before and after modeling and Pitavastatin treatment，blood samPles were collected and subjected to analysis of Plasma TC，TG，HDL-C and LDL-C，resPectively.Results In the normal grouP，the blood liPid levels of albino guinea Pigs were more stable than that of the Pigmented Pigs with the increase of age.After fed with high-fat diet，the Plasma liPid levels of TC，TG and LDL-C were significantly increased in the two strains of guinea Pigs，while HDL-C showed a decrease to varying degrees.Interestingly，the liPid level in the albino guinea Pigs was significantly higher than that of Pigment guinea Pigs.And also，after drug administration for four weeks，Pitavastatin treatment significantly decreased the elevated liPid level of TC，TG and LDL-C in the albino guinea Pigs comPared with that in the Pigment guinea Pigs.Conclusions The albino guinea Pigs and Pigment guinea Pigs demonstrate certain differences in establishing dysliPidemic model and evaluating liPidlowering Pharmacodynamics.However，comPared with the Pigment guinea Pigs，the albino guinea Pigs have obvious suPeriority because of easy establishment of hyPerliPidemia model and are more sensitive to liPid-lowering drugs.

Albino guinea Pigs；Pigment guinea Pigs；LiPids；HyPerliPidemia；Pitavastatin calcium

R-33 < class="emphasis_bold">【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

A

1671-7856（2015）09-0056-06

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.009.011

“十二五”重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目(編號(hào)：2013ZX09301304-004）。

謝亞菲(1991-），女，研究方向：藥動(dòng)學(xué)。E-mail：m13708063102@163.com。

宋相容(1982-），女，研究方向：生物技術(shù)藥物及中西藥物給藥系統(tǒng)。E-mail：songxr@scu.edu.cn；張智(1977-），男，研究方向：心血管合并癥的藥物聯(lián)合治療。E-mail：zhangzhi02@gmail.com。

2015-08-14