尹愛平

利尿劑指能夠通過抑制腎臟對水、鈉的重吸收，增加尿量的一類藥物。腎病綜合征(NS)的臨床表現(xiàn)為水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥，需要利尿消腫，因而利尿劑的應(yīng)用非常普遍，但需要綜合考慮多種因素的相互影響，以避免低鉀血癥、加重高脂血癥和低血容量。

各種利尿劑均有促進(jìn)排鈉利尿的作用，排鈉能力與利尿效應(yīng)一致，排鈉能力與利尿劑在腎小管作用部位有關(guān)。按藥效(即利尿能力)可把利尿劑分為高效:如速尿、布美他尼、托拉塞米;中效:以噻嗪類為主;低效利尿劑:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。按利尿劑作用類型分類:碳酸酐抑制劑、袢利尿劑、噻嗪類、保鉀利尿劑及滲透性利尿劑。

NS患者大多使用袢利尿劑，有研究表明，以呋塞米為代表的袢利尿劑能增加水、鈉、氯、鉀、鈣、鎂、磷等的排泄，在一定劑量范圍內(nèi)存在明顯的量效關(guān)系。利尿的同時，尚能抑制前列腺素分解酶的活性。使前列腺素E2含量升高，通過擴(kuò)張腎血管、降低腎血管阻力作用，促使腎血流量尤其是腎皮質(zhì)深部血流量增加。此外，袢利尿劑還具有降低腎臟耗氧和改善腎間質(zhì)水腫的作用，有助于預(yù)防腎缺血導(dǎo)致的腎小管損傷。

對于NS水腫較輕者，通過糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用并限制水、鈉攝入多可達(dá)到利尿消腫的作用。也可給予口服噻嗪類利尿劑或袢利尿劑，如雙氫克尿塞25～50 mg，2～3次/d或速尿40 mg/d，為避免低鉀血癥可聯(lián)合服用保鉀利尿劑，如安體舒通(20～120 mg/d，分2～3次)、氨氯吡咪或氨苯蝶啶。

對于NS重度水腫患者，特別是已經(jīng)出現(xiàn)少尿的患者，無論口服速尿或托拉塞米效果都不好，在排除低鈉血癥及低血容量之后，可增大袢利尿劑的劑量，給予靜脈注射袢利尿劑，如速尿、托拉塞米或丁尿胺。利尿效果仍不理想時，可以加大利尿劑的劑量，但應(yīng)注意利尿劑的天花板效應(yīng)，即最大有效劑量，所謂最大有效劑量就是當(dāng)利尿劑使用達(dá)到某一劑量時，再增加劑量不但不增加利尿療效，而且可能是有害的。一般最大有效劑量取決于利尿劑的種類和患者的疾病狀態(tài)。通常在NS時袢利尿劑靜脈用藥的單次最大有效劑量劑量呋塞米為80～120 mg、丁尿胺為2～3 mg、托拉塞米為20～60 mg。它們的量效關(guān)系是速尿:丁尿胺:托拉塞米20～40∶1∶10～20。盡管丁尿胺的利尿效果最強(qiáng)，但毒副作用較大，臨床較少使用。與其他多種藥物的使用一樣，袢利尿劑應(yīng)注意劑量個體化，多從最小有效劑量開始，而后根據(jù)利尿反應(yīng)調(diào)整劑量，以減少水電解質(zhì)紊亂等副作用的發(fā)生。靜脈注射務(wù)必緩慢，以呋塞米為例大劑量靜脈注射時應(yīng)＜4 mg/min。宜與偏堿性溶液合用如用氯化鈉注射液稀釋，而不宜用葡萄糖注射液稀釋。

NS患者由于存在較為嚴(yán)重的低蛋白血癥，使用袢利尿劑的反應(yīng)可能由于進(jìn)入腎小管腔的呋塞米減少、低血容量和腎小球?yàn)V過率降低，往往存在利尿劑抵抗現(xiàn)象(表1)。

表1 呋塞米的蛋白結(jié)合率和藥代動力學(xué)

適當(dāng)?shù)氖褂醚獫{及白蛋白往往可提高血漿膠體滲透壓，促進(jìn)組織間隙中的水分回吸收到血管中而增加利尿效果，但靜脈給予白蛋白后，只能使血漿白蛋白一過性升高，而后白蛋白迅速由尿中排出，致原尿中的白蛋白增加，腎小管重吸收蛋白負(fù)荷增加，促進(jìn)炎癥因子的釋放，加重腎小管間質(zhì)的炎癥，影響糖皮質(zhì)激素的療效。不利于NS的臨床緩解。故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，非必要時一般不宜多用。提高血漿膠體滲透壓利尿的藥物還有滲透性利尿劑，常用的有淀粉代血漿、低分子右旋糖酐等，其作用機(jī)制為提高血漿膠體滲透壓，使組織中的水分重吸收回血管，同時在腎小管腔內(nèi)形成高滲狀態(tài)，減少水、鈉的重吸收達(dá)到利尿的目的。但在尿量≤400 ml應(yīng)慎用，因此類藥物易于Tamm－Horsefall糖蛋白和尿中的白蛋白結(jié)合在腎小管官腔內(nèi)形成管型堵塞腎小管，特別是低分子右旋糖酐可能通過破壞腎小球?yàn)V過屏障、增加腎小球通透性，在存在血容量不足的情況下很容易誘發(fā)急性腎損傷，因此NS患者應(yīng)慎用低分子右旋糖酐擴(kuò)容。

有研究顯示，NS患者腎功能正常時單獨(dú)使用呋塞米或白蛋白尿量和尿鈉排泄率不同，當(dāng)呋塞米和白蛋白聯(lián)用時比單用白蛋白或單用呋塞米的尿量、尿鈉和尿氯的排泄都增高，同時也增加腎小球?yàn)V過率。呋塞米和白蛋白聯(lián)合使用可以增加尿量和尿鈉水平，而單用呋塞米只增加腎小球?yàn)V過率和利尿反應(yīng)。另一項(xiàng)交叉試驗(yàn)研究在使用呋塞米前輸入安慰劑或白蛋白，觀察呋塞米的利尿效果。先輸入安慰劑后給予160 mg呋塞米。之后輸入20%的人血白蛋白100 ml后給予160 mg呋塞米。測量尿量并用高效液相色譜法測量血清呋塞米濃度。結(jié)果白蛋白組比單獨(dú)應(yīng)用呋塞米組尿量大幅度增加。而尿鈉和尿氯排泄率兩組基本一致，兩組的藥代動力學(xué)(包括曲線下面積、分布容積、半衰期和尿呋塞米排泄率)沒有顯著性差異。還有使用呋塞米治療NS嚴(yán)重水腫的患兒的前瞻性研究顯示，尿鈉排泄率是區(qū)別容量不足和容量負(fù)荷過重的關(guān)鍵。對容量過重的患者單獨(dú)使用利尿劑安全而有效。

一般認(rèn)為利尿劑抵抗可能是NS患者對袢利尿劑的反應(yīng)較低的機(jī)制之一，步可隆(5－n－丁基－1－環(huán)已基－2，4，6－三氧氫化嘧啶)，是一種有效的呋塞米與蛋白質(zhì)結(jié)合抑制劑，可以改變呋塞米的藥代動力學(xué)和利尿效果，使用步可隆可恢復(fù)NS患者的利尿反應(yīng)。這一研究結(jié)果提示對NS患者同時使用步可隆，可通過增加尿液中游離呋塞米濃度，有效的抑制尿液中呋塞米與蛋白質(zhì)結(jié)合并恢復(fù)利尿劑反應(yīng)。也有研究通過12個NS患者對單純呋塞米或磺胺異惡唑治療后測定鈉排泄率，磺胺異惡唑影響呋塞米的血清藥物代謝但是不影響呋塞米作用時間和排泄量。由此表明袢利尿劑尿蛋白結(jié)合率不是影響NS利尿劑抵抗的主要機(jī)制。

對NS患者而言，使用袢利尿劑不主張一次大劑量靜脈推注，可采用持續(xù)靜脈輸入或首次小的負(fù)荷量注射后給予小劑量持續(xù)輸入。臨床研究表明持續(xù)靜脈輸入呋塞米比呋塞米聯(lián)合白蛋白靜脈輸入更安全有效。

小結(jié):為消除NS患者的水腫狀態(tài)，利尿劑的主要作用是糾正鈉水潴留和容量負(fù)荷過重。由于NS存在低蛋白血癥這一基礎(chǔ)，使用利尿劑時應(yīng)格外注意低血漿滲透壓和低血容量的糾正。盡管利尿劑在NS患者應(yīng)用極其廣泛，但對其作用機(jī)制和特點(diǎn)的了解及合理應(yīng)用方面還非常不足，尤其是缺少大樣本、長周期的循證醫(yī)學(xué)研究。