成 蔚 劉玲玲 潘金英 黃 波 周偉東
成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF-21)是最新被發(fā)現(xiàn)的一個FGFs成員,主要在肝臟表達(dá)[1],可早期診斷非酒精性脂肪肝[2]、糖尿病腎?。?],并與甲狀腺功能低下[4]、多囊卵巢綜合征[5]獨(dú)立相關(guān),已成為國際上的研究熱點(diǎn)。然而,F(xiàn)GF-21在終末期腎病(ESRD)中的生理作用及益處尚未明確,相關(guān)研究鮮見。目前研究表明,循環(huán)中的FGF-21濃度與慢性腎臟病(CKD)進(jìn)展密切相關(guān)[6],且與健康受試者相比,長期透析患者的血漿 FGF-21 水平是其8 ~15 倍[7-8]。但血漿 FGF-21水平與ESRD患者代謝狀態(tài)及生存質(zhì)量是否相關(guān)尚不可知。而對于ESRD患者,目前主要有血液透析(HD)和腹膜透析(PD)兩種血液凈化方式,不同透析方式對血漿FGF-21水平影響尚未見報道,而兩種透析方式的長期療效評價也需要一種客觀指標(biāo)來反映。本研究旨在比較不同透析方式下患者血漿FGF-21水平的差異,分析血漿FGF-21水平與患者生存質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性。
研究對象 入選自2015年1月至7月就診于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院腎內(nèi)科住院患者及同期體檢健康人群共211例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)行規(guī)律持續(xù)性不臥床腹膜透析(CAPD)治療>3個月的ESRD患者;(2)規(guī)律血液透析(2~3次/周)3個月以上的ESRD患者;(3)未行透析治療的ESRD患者[腎小球?yàn)V過率(GFR)<15 ml/(min·1.73m2)];(4)無慢性疾病史,無長期藥物服用史的同期體檢健康人群。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18歲或>80歲;(2)不穩(wěn)定健康狀況(急性感染、心力衰竭、慢性病毒性肝炎、惡性腫瘤等);(3)同時行PD及HD,或已接受腎移植;(4)急性心肌梗塞、先天性心臟病、心肌病、心瓣膜病及射血分?jǐn)?shù)(EF)<40%;(5)甲狀腺功能異常者;(6)無完整的病歷資料。
研究方法 血標(biāo)本為入組患者透析前及健康對照人群晨起空腹采集靜脈血。
FGF21、人脂聯(lián)素(ADPN)測定 采用ELISA法測定,ELISA試劑盒均購自上海研吉生物科技有限公司。
一般生化指標(biāo)測定 (1)腎功能常規(guī)指標(biāo):血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr);(2)糖脂代謝指標(biāo):血糖、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL);(3)炎癥指標(biāo):C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原(Fg);(4)營養(yǎng)指標(biāo):血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、鐵蛋白;(5)鈣磷代謝指標(biāo):鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)。以上幾個指標(biāo)均能由醫(yī)院檢驗(yàn)科采用奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀測定完成。
腎功能特殊指標(biāo) (1)尿素清除指數(shù)(Kt/V):總Kt/V=殘腎Kt/V+透析Kt/V;(2)殘余腎功能(RRF):RRF=(殘余腎尿素清除率+殘余腎肌酐清除率)/2,若患者24h尿量<100 ml認(rèn)為無RRF。
心血管指標(biāo) 左心室質(zhì)量(LVM)、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、EF、室間隔厚度(LVST)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左室后壁厚度(LVPWT)。LVM采用Devereux 公 式[9]:LVM=1.04 × [(IVST+LVDd+LVPWT)3-(LVDd)3]-13.6(g);體表面積(BSA)=(身高+體重-60)×0.01,LVMI=LVM/BSA;EF(%)=SV/Vd,SV=Vd-Vs。由珠江醫(yī)院B超室心臟彩色多普勒檢查測定完成。左心室肥厚(LVH)定義為LVMI>135 g/m2(男性),LVMI>110 g/m2(女性)。
統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示,數(shù)據(jù)分布采用 Kolmogorov-Smirnov test及 post-h(huán)oc analysis;組間比較采用方差分析及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);指標(biāo)間的量變關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析或Spearman相關(guān)分析;多元線性回歸Enter法分析FGF-21的獨(dú)立影響因素,所有檢驗(yàn)都基于雙尾分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P<0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。
基本臨床資料 本研究納入體檢健康人群42例和ESRD患者169例,其中ESRD患者原發(fā)病為慢性腎炎91例(53.8%),糖尿病腎病22例(13.0%),良性腎小動脈硬化19例(11.2%),梗阻性腎病12例(7.1%),其他病因及不詳25例(14.8%)。受試者基本臨床資料及生存質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)見表1。
不同透析方式組間比較 PD組、HD組、非透析ESRD組間血漿FGF-21水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004);HD組血漿 FGF-21水平高于 PD組(P=0.001),亦高于 ESRD組(P=0.036);但 PD組與ESRD組血漿FGF-21水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.388);PD組、HD組、非透析ESRD組,即ESRD患者的血漿FGF-21水平均高于對照組,且是健康人群血漿FGF-21水平8倍左右(P=0.000)(表1)。
表1 基本臨床資料及生存質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)(x±s)
ESRD患者血漿FGF-21差異性分析 ESRD患者(包含PD組、HD組、非透析ESRD組)血漿FGF-21水平與性別、是否合并糖尿病、冠心病無關(guān),其差異無統(tǒng)計學(xué)意義;有RRF的患者血漿FGF-21水平低于無RRF患者(P=0.005);合并LVH患者血漿FGF-21水平高于無LVH患者(P=0.001)(表2)。
表2 ESRD患者血漿FGF-21的差異性分析
FGF-21與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 雙變量相關(guān)性分析結(jié)果表明,ESRD患者血漿FGF-21水平與ADPN、CRP成正相關(guān),與TC、LDL及 EF值成負(fù)相關(guān)(P<0.05),與其他指標(biāo)無相關(guān)性(P>0.05);多元線性回歸分析,在對性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和透析時長等因素進(jìn)行調(diào)整后,采用Enter法分析結(jié)果表明ESRD患者血漿FGF-21水平與ADPN、LDL獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)(表3)。
表3 ESRD患者血漿FGF-21的相關(guān)性分析
FGF-21起源于定位在19號染色體上由FGF基因編碼的含有209個氨基酸的成熟蛋白[10],目前研究顯示,對于 CKD患者,循環(huán)中的 FGF-21水平與SCr呈正相關(guān),與GFR呈負(fù)相關(guān),且從早期腎病發(fā)展到 ESRD,F(xiàn)GF-21 水平不斷增高[7,11];對于 PD 患者,RRF與FGF-21成負(fù)相關(guān)[8];對于急性腎損傷患者,血漿FGF-21水平亦較正常顯著升高[12]。本研究顯示有RRF的ESRD患者血漿FGF-21水平顯著低于無RRF患者,因而可認(rèn)為腎臟排泄是FGF-21消除的主要途徑。而本研究對同期ESRD患者進(jìn)行分組研究發(fā)現(xiàn),ESRD患者血漿FGF-21水平是健康人群的7~9倍,HD患者血漿 FGF-21水平高于 PD患者,而PD者與未透析ESRD患者無明顯差異。Stein等[7]和 Hindricks等[12]的研究通過采集患者 HD 前及HD2年后的血樣,也發(fā)現(xiàn)HD后血漿FGF-21較透析前有顯著升高,與本研究結(jié)論一致,即FGF-21不能被透析清除,特別是HD無法替代腎臟清除血漿FGF-21。這可能是由于FGF-21分子量較大(約20 kD[10]),不易經(jīng)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)[13],且常規(guī)低通量 HD無清除中、大分子的能力[14],故FGF-21不能通過血液凈化被有效清除。而PD患者血漿FGF-21水平之所以顯著低于HD患者,一方面與PD對RRF的保護(hù)作用優(yōu)于HD[15]有關(guān),另一方面可能是機(jī)體不同程度代償以致FGF-21合成分泌不同而引起的。
ESRD患者體內(nèi)多呈慢性微炎癥狀態(tài)[16],研究發(fā)現(xiàn)對于PD患者,白細(xì)胞介素6,CRP,F(xiàn)g與FGF-21呈正相關(guān)[8],而對于 CKD 患者,F(xiàn)GF21 與 SCr、BUN、ADPN、CRP、TC 呈正相關(guān),但與 GFR,HDL,LDL呈負(fù)相關(guān)[6];本研究顯示,ESRD 患者血漿FGF-21水平與ADPN,CRP 呈正相關(guān),與 TC、LDL 呈負(fù)相關(guān),多元線性回歸分析顯示FGF-21與ADPN、LDL獨(dú)立相關(guān),由此證明FGF-21與炎癥指標(biāo)、血脂代謝密切相關(guān),且 Sarruf等[17]的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),F(xiàn)GF-21是一種降脂的細(xì)胞因子,因而認(rèn)為 FGF-21參與代償慢性炎癥,調(diào)節(jié)血脂。而炎癥損害、血脂異常易導(dǎo)致動脈硬化,因而相關(guān)研究顯示高水平的FGF-21是ESRD患者動脈硬化的獨(dú)立危險因素,與心血管疾病(CVD)的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)[18]。
CVD居ESRD患者發(fā)病率及死亡率首位[19]。Hindricks等[12]對 499例 CKD 1~5期患者的臨床研究,結(jié)果顯示合并CVD患者FGF-21水平顯著高于無CVD患者。而本研究表明ESRD患者血漿FGF-21水平與EF值成負(fù)相關(guān),且合并LVH的患者血漿FGF-21明顯高于無LVH的患者,與 Lin等[6]研究基本相符。但血漿FGF-21水平與是否合并冠心病、糖尿病并無相關(guān),而Han等[8]研究表明,合并糖尿病的PD患者的血漿FGF-21水平與胰島素抵抗指標(biāo)成正相關(guān),且胰島素抵抗與ESRD患者動脈硬化進(jìn)展及心血管死亡率密切相關(guān)[20]。因此可推斷,F(xiàn)GF-21與心功能密切相關(guān),而糖尿病不影響腎臟對 FGF-21的代謝,但合并腎功能衰竭患者中FGF-21水平的升高可能是由于對高胰島素的代償調(diào)節(jié),以改善胰島素抵抗。
綜上所述,血漿FGF-21水平可作為評估ESRD患者微炎癥狀態(tài),血脂代謝異常,預(yù)測透析相關(guān)性并發(fā)癥,特別是合并CVD的有意義指標(biāo)。PD在改善機(jī)體炎癥狀態(tài)、血脂異常及其導(dǎo)致的動脈硬化等CVD方面優(yōu)于HD,因此血漿FGF-21水平對透析方式的選擇有一定地指導(dǎo)作用。而FGF-21在ESRD患者中升高可能與代償慢性炎癥、調(diào)節(jié)血脂、改善胰島素抵抗有關(guān),但其病理生理學(xué)機(jī)制仍待進(jìn)一步研究闡明。
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