章海濤 劉正釗 侯金花 宋 捷 黃 力 黃湘華 胡偉新 劉志紅

狼瘡性腎炎(LN)是一種反復發(fā)作的自身免疫性疾病，患者是否獲得治療緩解對遠期預后有重要影響［1－2］。傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺(CTX)誘導治療緩解率為30.4%～63%，多靶點療法或嗎替麥考酚酯(MMF)誘導緩解率可高達 83.5% ～ 52.1%［3－5］，但是仍有一部分患者對上述治療無效或不能耐受，且12.9%～25%的患者在維持治療期間出現(xiàn)腎臟復發(fā)［6－7］。長期以來，這些對傳統(tǒng)治療無效或者復發(fā)的LN患者一直是臨床治療上的難點，雖然有報道采用B淋巴細胞單克隆抗體、免疫吸附/血漿置換或干細胞移植治療［8－9］，但是目前對難治性LN的治療尚無統(tǒng)一標準，并且觀察例數(shù)較少，也缺乏有效的對照研究。

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，不僅用于多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的治療［10－11］，還可抑制漿細胞功能，減少自身抗體產(chǎn)生，清除長壽命漿細胞，抑制炎癥反應。動物試驗證實硼替佐米能降低狼瘡小鼠ds－DNA抗體，減少蛋白尿，改善腎臟病變［12－14］。近期國外已有硼替佐米治療難治性LN的報道［15］。本文首次在中國人群中觀察硼替佐米聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性LN的臨床療效及安全性。

對象和方法

病例資料 2011年10月至2014年12月，在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心住院的患者中進行篩選，入選患者符合1997年美國風濕病學會(ARA)修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)分類標準;經(jīng)腎活檢確診為LN，病理分型參考2003年ISN/RPS分型標準;SLE疾病活動指數(shù)(SLE－DAI)＞10分;既往曾接受過至少一種免疫抑制劑治療＞6個月未獲得緩解，或者出現(xiàn)腎臟復發(fā)伴病理轉(zhuǎn)型或免疫學指標持續(xù)陽性者。

本項研究獲得南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會同意，所有參加研究的患者均簽署書面知情同意書。

治療方案

硼替佐米用法用量 硼替佐米(西安楊森制藥有限公司)1.3 mg/(m2·次)，21d為1個治療周期，治療4個周期。每個周期的第1、4、8和11天單次靜脈注射(3～5s內(nèi)經(jīng)靜脈推注)硼替佐米?？筛鶕?jù)不良反應調(diào)整劑量或暫時停藥。

糖皮質(zhì)激素用法用量 甲潑尼龍靜脈沖擊，0.5 g/d靜脈滴注3d，后續(xù)口服潑尼松0.6 mg/(kg·d)(最大劑量60 mg/d)，早晨頓服，4周后減量，每2周減量5 mg至20 mg/d，再每2周減2.5 mg至10 mg/d維持。

治療期間可合并使用降壓藥、利尿劑、促紅細胞生成素等，禁止使用其他免疫抑制劑，未采用預防性抗感染治療。如果狼瘡病情加重需要挽救治療，則退出觀察。

硼替佐米治療結(jié)束后，研究者可根據(jù)病情加用其他免疫抑制劑治療，如他克莫司(FK506)或MMF。

觀察指標 觀察硼替佐米治療前，每個治療周期結(jié)束后、隨訪過程中的臨床和實驗室指標(尿檢、血常規(guī)、血生化、免疫學檢查等)，評估臨床療效、記錄不良事件及合并用藥。24h尿蛋白定量采用雙縮脲比色法，血清白蛋白采用溴甲酚綠檢測法，血清肌酐(SCr)采用酶法檢測。

相關(guān)定義 完全緩解(CR):尿蛋白≤0.4 g/24h，無活動性尿沉渣，血清白蛋白≥35 g/L、SCr正常;部分緩解(PR):尿蛋白定量下降超過基礎值50%且尿蛋白＜3.5 g/24h，血清白蛋白≥30 g/L，SCr正?；蛏仙怀^25%;無效:未達到CR或PR定義［5］。

難治性LN的定義:至少接受一種免疫抑制劑治療6個月以上未獲得緩解;或者出現(xiàn)腎臟復發(fā)伴有病理轉(zhuǎn)型或免疫學指標持續(xù)陽性［15－17］。

腎臟復發(fā)包括腎病性復發(fā)和腎炎性復發(fā)。腎病性復發(fā)是指CR的患者尿蛋白定量≥1.0 g/24h;PR的患者尿蛋白定量增加≥2.0 g/24h或蛋白尿＞1.0 g/24h的患者尿蛋白倍增;腎炎性復發(fā)指尿沉渣紅細胞或管型增加，伴或不伴蛋白尿，通常有腎功能減退［1，18］。

結(jié) 果

一般資料 從2011年10月至2014年12月，共納入5例患者，女性4例，男性1例，年齡在21～43歲，SLE病程為1.5～22年，既往均接受過大劑量免疫抑制劑治療，其中3例治療無效，2例復發(fā)。5例患者臨床資料見表1。

表1 患者的臨床基礎資料

硼替佐米用量 硼替佐米治療周期為2～4個，每個周期每次硼替佐米治療劑量為1.9～2.4 mg。其中例1、例2和例4完成了4個治療周期;例3完成第1、2治療周期，第3、4治療周期因出現(xiàn)一過性發(fā)熱，分別接受d1、d4、d8和 d1、d4治療;例5完成3個治療周期，第3治療周期因合并帶狀皰疹僅接受d1治療。

臨床療效 硼替佐米治療后，4例患者達到部分緩解。SLE－DAI由治療前12～16分下降至4～8分，尿蛋白定量分別降至1.98 g/24h、1.70 g/24h、0.62 g/24h、6.46 g/24h 和 0.87 g/24h，血清白蛋白上升至 34.4 g/L、40.5 g/L、39.0 g/L、33.8 g/L 和38.6 g/L，3例SCr異?；颊?，治療后SCr降至122.0 μmol/L、69.8 μmol/L 和 171.5 μmol/L。例 1 肉眼血尿消失。3例患者鏡下血尿明顯減少。圖1A～D為患者治療過程中SLE－DAI、尿蛋白定量、血清白蛋白和SCr的變化。

硼替佐米治療后，血清自身抗體也較治療前改善。3例患者 ANA滴度下降，3例患者抗 ds－DNA轉(zhuǎn)陰，1例抗 ds－DNA滴度下降。補體 C3、C4均較治療前上升。治療后 C3分別為0.70 g/L、0.70 g/L、0.41 g/L、1.01 g/L 和0.86 g/L(2 例患者達到正常范圍)，C4 分別為 0.15 g/L、0.13 g/L、0.04 g/L、0.14 g/L 和0.20 g/L。

圖1 硼替佐米治療過程中SLE-DAI、尿蛋白定量、血清白蛋白和肌酐的變化

患者外周血CD20+細胞數(shù)下降至195個/μl、65個/μl、97 個/μl、80 個/μl和 41 個/μl，同樣，CD20+細胞比例也較治療前下降，分別為9.4%、4.2%、11.2%、5.1%和2.4%(圖2)。

圖2 硼替佐米治療過程中CD20+細胞數(shù)和比例的變化

不良事件 本研究中5例患者共發(fā)生23人次不良事件，42例次不良事件(平均每例8.4次)，無嚴重不良事件發(fā)生。不良事件包括血小板減少、胃腸道癥狀(惡心、胃納差、腹瀉、便秘)、SCr升高、肉眼血尿、外周神經(jīng)毒性和發(fā)熱等(表2)。這些不良事件均屬于1～2級，大多數(shù)為一過性，停藥間期可自行緩解，以一過性血小板減少、一過性發(fā)熱和胃腸道癥狀多見。外周神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為肢端麻木，未見累積毒性。1例患者發(fā)生帶狀皰疹感染。

表2 硼替佐米治療過程中的不良事件

隨訪觀察 硼替佐米治療結(jié)束后繼續(xù)予免疫抑制劑治療。例1和例3予FK506治療(劑量4 mg/d，濃度分別為2.49～3.22 ng/ml和3.91～5.83 ng/ml)，例2和例4接受MMF治療(劑量0.75～1.0 g/d)，例5單予潑尼松(10 mg/d)維持治療。隨訪了6～24個月，例1、例3和例5獲得CR，例2持續(xù)PR(少量蛋白尿，腎功能正常)，例4大量蛋白尿持續(xù)存在，逐漸出現(xiàn)SCr升高，隨防6個月達到SCr倍增，目前已行腎臟替代治療。

討 論

隨著對LN發(fā)病機制的認識及新型免疫抑制劑的問世，人們也在不斷探討LN新療法，以期獲得更好的臨床療效［1］。傳統(tǒng)的CTX療法和近年來推出的MMF、FK506、多靶點療法等治療方案已經(jīng)取得較高的誘導期緩解率，但是仍然有一部分對這些治療無效或者在緩解后出現(xiàn)復發(fā)的難治性LN患者，可能與長壽命漿細胞持續(xù)產(chǎn)生抗體有關(guān)［19－21］。硼替佐米影響多種免疫細胞，涉及抗原遞呈、信號傳導和細胞調(diào)亡等過程［11－12，22］。動物試驗證實硼替佐米治療LN 的效果與激素聯(lián)合MMF相似［12－13］;對漿細胞的抑制作用強于CTX和地塞米松，而且起效快，持續(xù)時間長［12］。在腎移植受者中觀察到硼替佐米治療后，DSA自身抗體長時期處于低水平狀態(tài)［23］。因此，有學者提出硼替佐米可能是LN一個新的治療藥物［22］。

硼替佐米治療LN最初是在合并多發(fā)性骨髓瘤的SLE患者觀察的，采用硼替佐米治療，隨著骨髓瘤的好轉(zhuǎn)，SLE 的病情也得到明顯改善［24－25］。2015年Alexander等［15］首次觀察了硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療(1～4個療程)12例難治性LN患者發(fā)現(xiàn)，硼替佐米治療后SLE－DAI明顯下降，尿蛋白減少，血清dsDNA抗體水平下降，補體C3升高，同時外周血和骨髓中的漿細胞數(shù)量減少，硼替佐米對狼瘡疾病活動的控制持續(xù)到6個月。本研究首次在中國人群中觀察硼替佐米治療LN的療效，我們也選擇了難治性LN患者(包括療效不佳或復發(fā)患者)，結(jié)果觀察到硼替佐米治療4個周期后，4例患者獲得PR，SLE－DAI較治療前下降，尿蛋白減少，血清白蛋白升高，SCr下降，免疫學指標也明顯改善。

本研究和 Alexander等［15］的研究中，硼替佐米治療的同時均聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素，因此短期療效不能完全排除激素的作用，但是糖皮質(zhì)激素是LN的基礎治療藥物，無法避免使用［3－5］。Alexander等［15］采用的地塞米松用法與骨髓瘤治療方案相同，每次注射硼替佐米時同時給予20 mg地塞米松，我們采用的是甲潑尼龍沖擊治療后口服潑尼松，并逐漸減量。硼替佐米治療結(jié)束，后續(xù)隨訪過程中有3例達到CR，1例病情穩(wěn)定。1例患者在隨訪中進入終末期腎病，可能與該患者腎臟病變較重有關(guān)(新月體比例高、慢性化程度高)。

本文觀察到硼替佐米治療中的不良事件主要為血小板減少、胃腸道癥狀、外周神經(jīng)毒性、SCr升高及發(fā)熱等，與文獻報道相似［10－11，15］。雖然每例患者都有不良事件發(fā)生，但程度較低，屬于1～2級，并且多為一過性，在治療間期可自行恢復或改善，無一例發(fā)生嚴重不良事件?；颊邔ε鹛孀裘字委熌褪苄院?，3例患者完成了4個療程治療。而Alexander等［15］的報道中33.3%發(fā)生嚴重不良事件，并且平均硼替佐米治療為2個療程。

本文屬于探索性觀察研究，缺乏對照，并且觀察例數(shù)較少;其次硼替佐米治療僅為12周，并在隨訪過程中加用了其他免疫抑制劑，無法評估硼替佐米單獨治療的長期療效和安全性;第三，雖然觀察了外周血CD20+細胞計數(shù)和比例的變化，但是未監(jiān)測外周血和骨髓中漿細胞的變化。因此，硼替佐米治療LN的適應征、用法劑量及療程等，仍需深入研究。

小結(jié):硼替佐米聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可減少難治性LN患者蛋白尿、改善腎功能，降低自身抗體滴度。硼替佐米治療耐受性好、不良事件程度輕，可能是LN誘導治療的一種替代療法，但其臨床療效和安全性尚需進一步深入研究。

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