黃潔麗，劉 熹，余 晨，王愛(ài)麗，蔣曉峰

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200065)

隨著腎臟替代治療技術(shù)的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高，維持性透析患者生活質(zhì)量不斷提高，生存時(shí)間延長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，透析人群惡性腫瘤的發(fā)病率日漸提高，影響到患者的生存。本研究分析透析患者的惡性腫瘤發(fā)生情況，探討其發(fā)生率、臨床特點(diǎn)和相關(guān)因素，以期為延長(zhǎng)血液透析患者的生存時(shí)間提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇1993年1月至2013年6月期間同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液透析患者共657例，其中男性392例，女性265例，年齡22～94歲，平均年齡(65.09±11.69)歲，透析齡4～276個(gè)月，平均透析齡(74.80±41.16)個(gè)月;原發(fā)病:慢性腎小球腎炎321例。糖尿病腎病119例，高血壓腎損害89例，多囊腎62例，狼瘡性腎炎35例，其他31例。

在上述血液透析患者中調(diào)查透析后惡性腫瘤的發(fā)生情況，透析前已發(fā)生腫瘤的不包括在內(nèi)。

1.2 方法

收集患者的病史資料，記錄其一般資料、血清白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、甲狀旁腺激素(parathroid hormone，PTH)、校正的血漿總鈣(Ca)、血磷(P)、腫瘤標(biāo)志物:甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)、癌 胚 抗 原 (carcinoembryonie antigen，CEA)、前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)、糖類抗原125、糖類抗原199、糖類抗原50、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、鱗狀細(xì)胞癌胚抗原(squamous cell carcinoma embryo antigen，SCC)。對(duì)其發(fā)生惡性腫瘤的年齡、替代治療開(kāi)始到腫瘤發(fā)病的時(shí)間、腫瘤發(fā)病率、腫瘤部位進(jìn)行總結(jié)和比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用x±s表示，組間計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，多組件比較用方差分析，腫瘤相關(guān)因素分析使用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 維持性血液透析患者腫瘤發(fā)生情況

在657例血液透析患者中，發(fā)生腫瘤者23例，占透析患者的6.9%。16例伴發(fā)腫瘤的患者中，男15例，女8例，年齡55～79歲，平均年齡(68.5±5.5)歲，平均發(fā)現(xiàn)腫瘤距開(kāi)始透析的時(shí)間為(71.05±51.66)個(gè)月(6～228個(gè)月)。非腫瘤患者634例，男349例，女285例。年齡22～94歲，平均(63.34±10.54)歲，治療時(shí)間(64.67±37.22)個(gè)月(4～264個(gè)月)。腫瘤組患者年齡較非腫瘤組大(P＜0.05);腫瘤組透析齡較非腫瘤組長(zhǎng)(P＜0.05)。

23例腫瘤患者的原發(fā)病:慢性腎炎9例，狼瘡性腎炎4例，高血壓腎損害3例，糖尿病腎病3例，梗阻性腎病2例，間質(zhì)性腎炎、紫癜性腎炎各1例。

腫瘤部位:肺癌 9例(39.1%)、腎癌 5例(21.7%)、胰腺癌 2例(8.7%)、結(jié)腸癌 2例(8.7%)、膀胱癌 2例(8.7%)、乳腺癌 1例(4.3%)、多發(fā)性骨髓瘤1例(4.3%)、甲狀腺癌1例(4.3%)。

發(fā)生腫瘤距透析開(kāi)始時(shí)間:在23例腫瘤患者中，其中有2例發(fā)生在透析1年內(nèi)，為多發(fā)性骨髓瘤和結(jié)腸癌;14例發(fā)生在透析1～5年內(nèi)，分別為9例肺癌，2例胰腺癌，乳腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌各1例;5例發(fā)生在透析5～10年內(nèi)，腎癌3例，膀胱癌2例;2例發(fā)生在透析10～20年，均為2例腎癌。

2.2 維持性血液透析患者發(fā)生腫瘤的相關(guān)因素

首先采用單因素相關(guān)分析的方式對(duì)可能與腫瘤相關(guān)的變量進(jìn)行篩選，根據(jù)單因素相關(guān)分析的結(jié)果，將年齡、透析齡、血紅蛋白、白蛋白、甲狀旁腺激素變量代入logistic回歸方程。結(jié)果顯示:年齡、血紅蛋白、白蛋白水平是腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，其中年齡呈正相關(guān)，血紅蛋白、白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表1。

表1 血液透析患者腫瘤相關(guān)因素logistic回歸分析Tab.1 Logistic regression of risk factors of developing cancers in HD patients

2.3 維持性血液透析患者發(fā)生腫瘤與免疫抑制劑的使用

在23例腫瘤患者的原發(fā)病中，其中5例慢性腎炎、4例狼瘡性腎炎、1例紫癜性腎炎患者均在治療原發(fā)病的過(guò)程中接受過(guò)免疫抑制劑治療，占腫瘤患者43%。先后使用環(huán)磷酰胺9例，甲氨蝶呤3例，口服來(lái)氟米特3例，10例患者均間斷性服用中成藥免疫抑制藥物雷公藤多甙。

2.4 維持性血液透析患者腫瘤標(biāo)志物的敏感性

在維持性血液透析腫瘤患者和非腫瘤患者兩組之間腫瘤標(biāo)志物比較發(fā)現(xiàn)，CEA、NSE、SCC及糖類抗原腫瘤標(biāo)志物在兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而AFP、PSA在兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

3 討 論

影響ESRD患者生存的因素有很多，隨著終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，研究發(fā)現(xiàn)其惡性腫瘤的發(fā)病率較普通人群高。

1975年，Matas等［1］首先報(bào)告了尿毒癥患者比年齡、性別匹配的一般人群患惡性腫瘤的危險(xiǎn)增加了7倍。來(lái)自臺(tái)灣的一項(xiàng)研究［2］表明，與普通人群相比，ESRD患者進(jìn)行透析后，其惡性腫瘤的發(fā)病率增加2倍，而腎移植患者惡性腫瘤發(fā)病率增加4倍。研究［3］發(fā)現(xiàn)，血透患者較普通人群有更高的惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，惡性腫瘤發(fā)病率為7.2%。

2009年，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病第1位是肺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和食管癌［4］。2008年，上海腫瘤年報(bào)提示男性惡性腫瘤發(fā)生部位依次為肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌和前列腺癌，而女性則依次為乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌和甲狀腺癌等［5］。本研究中，男性患者腫瘤發(fā)病依次為肺癌、腎癌、膀胱癌等，女性患者分別為肺癌、腎癌、乳腺癌。

研究［6］發(fā)現(xiàn)，在普通人群中不常見(jiàn)的泌尿道腫瘤卻是腎功能不全患者(含透析和非透析)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。Cengiz等報(bào)道約19%的CKD患者患有泌尿系統(tǒng)腫瘤。而其他報(bào)道［7］發(fā)現(xiàn)，28.5%血液透析患者患膀胱癌，腎臟和膀胱腫瘤是血液透析患者中最常見(jiàn)的腫瘤。而在本研究中，肺癌居首位，這和上海市腫瘤發(fā)病率調(diào)查結(jié)果一致，且肺癌患者在每階段透析齡中均有發(fā)現(xiàn)。同時(shí)在23例惡性腫瘤患者中，泌尿系統(tǒng)腫瘤有7例，5例腎癌患者的發(fā)病透析齡均在5年以上。血液透析患者易發(fā)生惡性腫瘤的原因可能有:血透后獲得性腎囊腫發(fā)生率增高［8］;尿量減少，降低了對(duì)泌尿系統(tǒng)的沖刷作用，增加了血清毒素的刺激作用;透析器的生物不相容性等。

本研究發(fā)現(xiàn)1例多發(fā)性骨髓瘤，多發(fā)性骨髓瘤是引起終末期腎臟病的一個(gè)常見(jiàn)血液系統(tǒng)腫瘤。在新西蘭、歐洲和美國(guó)的透析患者中，多發(fā)性骨髓瘤的患病率均升高。盡管高患病率可能是由于在實(shí)施研究中存在困難，但目前尚無(wú)關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的明確的生活方式或危險(xiǎn)因素的評(píng)估［9］。因此，該患者多發(fā)性骨髓瘤可能發(fā)病初未引起重視，或疾病演變未及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

血液透析伴發(fā)惡性腫瘤的患者中還有1例甲狀腺腫瘤。甲狀腺疾病包括甲狀腺機(jī)能減退、甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺腫瘤。與普通人群相比，甲狀腺疾病在終末期腎臟病患者中更為常見(jiàn)［10］。原因可能是慢性免疫抑制和繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。

透析患者自身免疫功能受損，免疫監(jiān)視能力下降，導(dǎo)致透析患者感染致癌病毒的幾率高于普通人群。如維持性血透患者乙肝、丙肝發(fā)生率較高，可能導(dǎo)致肝癌發(fā)生率增高。透析患者感染人乳頭瘤樣病毒可能引起宮頸癌。一些患者透析前應(yīng)用免疫制劑，其可能導(dǎo)致患者惡性腫瘤發(fā)生率增高，如環(huán)磷酰胺和膀胱癌、輸尿管腫瘤相關(guān)［8］。

人口老齡化是腫瘤發(fā)病率上升的決定性因素，血液透析患者年齡趨于老齡化。在本研究中，腫瘤患者發(fā)病年齡為(68.5±5.5)歲，亦證實(shí)年齡是透析患者惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。貧血是慢性腎功能不全的并發(fā)癥，腫瘤破壞紅細(xì)胞、侵犯骨髓、影響鐵代謝、溶血和慢性失血等加重腎性貧血，且常需更大劑量的促紅細(xì)胞生成素［11］。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者與非腫瘤患者血紅蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(76±16.89)gvs(104.62±12.42)g，P＜0.05］。腫瘤相關(guān)性低蛋白血癥的原因有:厭食或腹瀉導(dǎo)致蛋白吸收減少，感染導(dǎo)致白蛋白分解增加和肝臟合成白蛋白減少，同時(shí)腫瘤導(dǎo)致體內(nèi)負(fù)氮平衡也會(huì)加重低白蛋白血癥［12］。本研究發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥是腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的手段之一。2008年，研究建議對(duì)透析患者進(jìn)行常規(guī)腫瘤標(biāo)志物檢查，男性患者建議檢查前列腺和腎臟相關(guān)標(biāo)志物，而女性患者推薦消化道和乳腺。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物在腎臟替代患者中有效性不佳。僅少數(shù)標(biāo)志物能夠具有像普通患者一樣的診斷價(jià)值如:AFP、β-HCG、PSA，而其他標(biāo)志物或假陽(yáng)性率過(guò)高或敏感性過(guò)低［13］。Rao 等［14］提出，應(yīng)謹(jǐn)慎分析經(jīng)腎臟排泄的腫瘤標(biāo)志物，該類標(biāo)志物為大分子物質(zhì)且不易被透析有效清除，導(dǎo)致錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如:CA125、CEA、SCC 和 NSE。

總之，血液透析患者腫瘤發(fā)病率較普通人群高，腫瘤發(fā)病部位與普通人群大致相似，但腎癌較普通人群為高，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)高危人群(高齡、長(zhǎng)透析齡、貧血)的腫瘤篩查。需要注意的是，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的手段之一，但是由腎功能減退所引起的腫瘤標(biāo)志物水平改變可能影響腫瘤診斷，因此臨床上需要綜合患者的臨床表現(xiàn)全面分析。

［1］ Matas AJ，Simmons RL，Kjellstrand CM，et al.Increased incidence of malignancy during chronic renal failure［J］.Lancet，1995，1(7912):883-886.

［2］ Chung CJ，Huang CY，Tsai HB，et al.Sex differences in the development of malignancies among end-stage renal disease patients:a nationwide population-based follow-up study in Taiwan［J］.PLoS One，2012，7(9):e44675.

［3］ TeschnerM， Garte C， Rückle-Lanz H，etal.Incidence and spectrum of malignant disease among dialysis patients in North Bavaria［J］.Dtsch Med Wochenschr，2002，127(47):2497-2502.

［4］ 張曉，周琴，陳清，等.2003～2007中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率水平的聚類分析［J］.中國(guó)腫瘤，2013，22(1):13-17.

［5］ 上海市疾病預(yù)防控制中心.2008年上海市市區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率［J］.腫瘤，2011，36(10):964.

［6］ Stewart JH，Vajdic CM，van Leeuwen MT，et al.The pattern of excess cancer in dialysis and transplantation［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(10):3225-3231.

［7］ Pecqueux JC，Schwarz A，Dieckmann KP，et al.Cancer incidence in patients on chronic dialysis and in renal transplant recipients［J］.Urol Int，1990，45(5):290-292.

［8］ Holley JL.Screening，diagnosis，and treatment of cancer in long-term dialysis patients［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2007，2(3):604-610.

［9］ Alexander DD，Mink PJ，Adami HO，et al.Multiple myeloma:a review of the epidemiologic literature［J］.Int J Cancer，2007，120(Suppl 12):40-61.

［10］ Klyachkin ML，Sloan DA.Secondary hyperparathyroidism:evidence for an association with papillary thyroid cancer［J］.Am Surg，2001，67(5):397-399.

［11］ Levy J，Morgan J，Broun E.牛津臨床透析手冊(cè)［M］.2版.王梅，譯.北京:人民衛(wèi)生出版社，200:308.

［12］ 張奕加，朱熊鵬，劉德斌，等.血液腫瘤患者低白蛋白血癥的原因及臨床意義［J］中華內(nèi)科學(xué)雜志，2001，40(6):209-210.

［13］ Mandayam S，Shahinian VB.Are chronic dialysis patients at increased risk for cancer［J］.J Nephrol，2008，21(2):166-174.

［14］ Rao SN.Cancer screening in end-stage renal disease［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl，2009，20(5):737-740.