田宏 金鍔

·藥物與臨床·

多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗對比多西他賽單藥二線治療NSCLC的療效和安全性

田宏 金鍔

目的 本研究對比多西他賽聯(lián)合貝伐單抗和多西他賽單藥二線治療非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)的療效和安全性。方.56例接受過含鉑為基礎(chǔ)的化療方案失敗后的非鱗NSCLC患者, 分為觀察組及對照組, 每組28例。其中56例接受多西他賽聯(lián)合貝伐單抗的治療為觀察組；接受多西他賽單藥治療為對照組, 兩組均每3周1次, 直到疾病進展。觀察兩組臨床療效。結(jié)果 觀察組的中位無進展生存期(PFS)是6.3個月(95%CI=5.0.8.2), 客觀緩解率是54%, 疾病控制率是86%；而對照組的中位PFS是3.5個月(95%CI=2.5.6.2), 客觀緩解率是32%, 疾病控制率是61%；毒性未見兩組有較大差異。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗對比多西他賽單藥二線治療非鱗NSCLC患者有更大的生存獲益。

多西他賽；貝伐珠單抗；非小細胞肺癌

肺癌一直是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的首位因素, 其中非小細胞肺癌占全部肺癌的80%.65%～75%的患者在診斷時已是局部晚期或轉(zhuǎn)移的患者［1］, 失去了手術(shù)治療的最佳時機,化療成為首要的治療手段。含鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療是NSCLC的標(biāo)準治療方案, 盡管這些方案顯著提升了患者的中位生存和生活質(zhì)量［2］, 但患者最終都會發(fā)生疾病進展?；冖笃谂R床研究數(shù)據(jù), NCCN指南推薦多西他賽、厄洛替尼和培美曲賽可以作為二線治療的選擇, 國外的數(shù)據(jù)顯示二線治療的ORR在7%～11%, OS在6～8個月。然而這些二線治療的數(shù)據(jù)遠不能滿足臨床治療的需求。針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的抗血管靶向藥物貝伐珠單抗已經(jīng)被FDA和EMDA批準聯(lián)合化療用于NSCLC的一線治療, 與多個化療方案聯(lián)合都顯著優(yōu)于單用化療, 然而貝伐單抗在二線的治療數(shù)據(jù)卻十分有限。本研究回顧性分析了本院近2年來收治的28例貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽對比28例多西他賽單藥二線治療非鱗NSCLC患者的臨床資料, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2012年10月～2014年10月沈陽市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者共56例, 所有患者均經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)確診為非鱗NSCLC, EGFR檢測為野生或未知, 均接受過一線含鉑化療后失敗。隨機分為觀察組與對照組, 各28例。觀察組和對照組患者的平均年齡分別為63歲和62歲, 兩組的男女各占50%, 兩組的腺癌比例均為96%, 兩組的TNM分期分別是(觀察組ⅢB期 VS Ⅳ期是15%V.85%；對照組ⅢB期VS Ⅳ期是11% V.89%)。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組患者均接受至少2個周期貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽的治療, 具體劑量為貝伐單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注, 每3周1次；多西他賽 i.v., 每3周1次。3周為1個周期, 每治療2個周期后復(fù)查CT評價療效。持續(xù)用藥至疾病進展或不可耐受的毒性。

1.2.2 對照組患者給予多西他賽 i.v., 每3周1次, 至不可耐受毒性或疾病進展。

1.3 療效評價標(biāo)準 根據(jù)RECIS.1.0 療效評價標(biāo)準分為完全緩解(CR)：全部病灶消失, 至少維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤縮小≥30%, 至少維持4周；病情穩(wěn)定(SD):介于PR和PD之間；疾病進展(PD):病灶增加＞20%, 或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(RR)為CR+PR, 疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。無進展生存時間(PFS)指患者從應(yīng)用藥物治療到出現(xiàn)疾病進展或死亡的時間；總生存期(OS)是指患者從應(yīng)用藥物治療到末次隨訪或死亡的時間。不良反應(yīng)參照常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準CTCAE4.0版本, 分為Ⅰ～Ⅴ級, 據(jù)此予以相應(yīng)的對癥處理加以糾正。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期客觀療效比較 觀察組患者均完成至少2周期貝伐單抗聯(lián)合多西他賽的治療, RR和DCR分別為54%和86%, 高于對照組的32%和61%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者中位無進展生存期(mPFS)和中位總生存期(mOS)比較 觀察組患者mPF.6.3個月高于對照組3.5個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組mOS為10.6個月, 高于對照組的8.2個月, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表 兩組臨床療效比較［n(%), %］

2.3 不良反應(yīng) 對照組患者的不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性, ≥Ⅲ級不良反應(yīng)依次是中性粒細胞減少54%(15/28), 白細胞減少32%(9/28), 貧血21%(6/28)和血小板減少7%(2/28)；觀察組患者的血液學(xué)毒性與對照組相當(dāng), 中性粒細胞減少50%(14/28), 白細胞減少29%(8/28), 貧血21%(6/28)和血小板減少4%(1/28), 觀察組出現(xiàn)5例高血壓的患者, 占18%, 沒有出現(xiàn)與貝伐相關(guān)的出血和蛋白尿的病例。

3 討論

多西他賽是NSCLC二線治療的標(biāo)準治療方案, 既往國外Ⅲ期研究數(shù)據(jù)報道總客觀緩解率(ORR)為6.7%～8.8%, 中位PFS為2～3個月, 中位OS為5.7～7.9個月［3-5］。本研究中貝伐單抗聯(lián)合多西他賽在二線治療中顯著優(yōu)于多西他賽單藥, 一個最主要的原因就是貝伐單抗的加入。貝伐珠單抗(bevacizumab, avastin, 阿瓦斯汀)是VEGF的重組人源化單克隆IgG1抗體, 它能與VEGF競爭性相結(jié)合, 阻止VEGF與其受體相結(jié)合, 從而阻斷下游信號傳導(dǎo)通路, 進而使腫瘤血管退化, 抑制新生血管生長, 并有抗腫瘤血管通透性的作用, 從而提升化療藥物到達腫瘤組織的濃度。多個Ⅲ期臨床研究［6-8］證實貝伐單抗與不同化療方案聯(lián)合一線治療非鱗NSCLC, 生存獲益均優(yōu)于單純化療。然而貝伐在二線治療的數(shù)據(jù)卻非常有限。美國注冊臨床E4599研究［6］對比單純化療, 一線采用貝伐單抗聯(lián)合紫杉/卡鉑使NSCLC患者的PFS和OS都顯著延長PFS(6.2 V.4.5)個月, OS (12.3 V.10.3)個月, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。中國注冊臨床Beyond研究［8］同樣一線采用貝伐單抗聯(lián)合紫杉/卡鉑的化療方案, PFS和OS對比化療組有更大的延長, PFS(9.2 V.6.5)個月, OS (24.3 V.17.1)個月, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

本研究同樣采用了紫杉類的多西他賽聯(lián)合貝伐單抗二線治療NSCLC患者, 從研究結(jié)果中可知聯(lián)合治療組無論是PFS, OS還是RR都顯著優(yōu)于單純化療, 和貝伐單抗的一線治療數(shù)據(jù)相一致。該研究兩組不良反應(yīng)相近, 除了高血壓外,沒有看到與貝伐單抗相關(guān)的不良反應(yīng)增加, 證明了貝伐單抗在二線治療中是安全的。該研究的不足之處在于非隨機分組,可能會導(dǎo)致組間的不均衡, 因此對該數(shù)據(jù)的解讀要謹慎。本研究為貝伐單抗聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非鱗NSCLC患者提供了療效和安全性的數(shù)據(jù)。

綜上所述, 貝伐單抗聯(lián)合多西他賽二線治療聯(lián)合治療方案二線治療非鱗NSCLC患者有較好的療效, 耐受性良好, 需要進一步隨機對照的臨床研究來證實。

［1］ Breathnach OS, Freidlin B, Conley B, et al. Twenty-two years of phaseⅢtrials for patients with advanced non-small-cell lung cancer: sobering results. Journal of Clinical Oncology.2001.19(20):4089.

［2］ Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens foradvanced non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine.2002.346(2):92-98.

［3］ Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. Journal of Clinical Oncology.2000.18(10):2095-2103.

［4］ Fossella FV, Devore R, Kerr RN, et al. Randomized phaseⅢtrial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinumcontaining chemotherapy regimens. Journal of Clinical Oncology.2000.18(12).2354-2362.

［5］ Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall- cell lung cancer previously treated with chemotherapy. Journal of Clinical Oncology.2004.22(9):1589-1597.

［6］ Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine.2006.350(24):2542-2550.

［7］ Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. PhaseⅢtrial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as firstline therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. Journal of Clinical Oncology.2009.27(8):1227-1234.

［8］ Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, PhaseⅢStudy of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.2015.33(19):2197-2204.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.35.086

2015-08-19］

110031 沈陽市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科