王全玉 何 煒

食管癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，隨著人口老齡化的發(fā)展，老年食管癌患者逐年增多，就診時(shí)老年患者的比例高達(dá)20%以上，且確診時(shí)多數(shù)已屬于中晚期食管癌[1]。以氟尿嘧啶和順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療作為中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雖然可明顯提高患者的局部控制率及生存率，但老年患者往往因體質(zhì)差或基礎(chǔ)病等原因?qū)ν椒呕煹哪褪苄韵鄬?duì)較差。調(diào)強(qiáng)放療是在適形放療的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)放療新技術(shù)，它不但可以使腫瘤組織得到更精確的放射治療，同時(shí)還可以使周?chē)＝M織得到更好的保護(hù)，因此對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)具有較好的耐受性；而卡培他濱作為一種新的氟尿嘧啶類(lèi)口服化療藥，對(duì)食管癌等多種惡性腫瘤具有療效好、副作用小的特點(diǎn)，本研究應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱單藥治療老年進(jìn)展期食管癌，取得了較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2010年5月至2012年4月我院收治的無(wú)手術(shù)指證或拒絕手術(shù)的老年中晚期食管癌患者120例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各60例，所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查證實(shí)為食管鱗癌[2]，經(jīng)胃鏡、上消化道造影、胸腹部CT檢查，據(jù)AJCC分期為Ⅱ～Ⅳ期，ECOG評(píng)分0～2分；所有患者均為初治，病變無(wú)食管穿孔及出血征象，有可測(cè)量病灶，且血常規(guī)，肝、腎功能，心電圖等檢查無(wú)放化療絕對(duì)禁忌癥。兩組患者在性別、病灶部位及臨床分期等方面具有可比性（P＞0.05），見(jiàn)表 1。

二、治療方法

表1 兩組食管癌患者的一般資料 （n）

觀察組采用調(diào)強(qiáng)放療同步卡培他濱單藥化療，卡培他濱用法為：卡培他濱片1 000 mg/m2，2次/d，連用14 d后停藥7 d，21 d為1周期，共2周期。對(duì)照組給予單純調(diào)強(qiáng)放療。

放療方案兩組相同：根據(jù)患者病變部位的不同，采用頭頸肩面罩或體模固定，然后用64排螺旋CT模擬機(jī)行增強(qiáng)掃描，掃描范圍從環(huán)甲膜水平至肋膈角下5 cm，待圖像傳輸至放療計(jì)劃系統(tǒng)后，依據(jù)CT、食管X攝片及胃鏡提示的病灶情況進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)，可見(jiàn)病灶作為GTV，食管病灶上下外放3 cm作為CTV，然后CTV三維方向外放1 cm作為PTV，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)病灶直接外放1 cm作為PTV。根據(jù)靶區(qū)劑量、適形度、劑量體積直方圖（DVH）對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行評(píng)估和優(yōu)化，以95%等劑量線包繞PTV，且PTV內(nèi)部最高劑量＜110%。脊髓受量在45 Gy以下，肺受量滿足V20≤28%，心臟受量滿足V40≤40%后執(zhí)行放療計(jì)劃。照射劑量為1.8～2.0 Gy/次，到第5周時(shí)DT為50 Gy/（25～30）次，DT達(dá)到50 Gy后，病灶開(kāi)始縮野，此時(shí)需對(duì)胸部再一次行CT模擬掃描，根據(jù)圖像中腫瘤病灶縮野情況，將總劑量推至DT 60～66 Gy，120例患者總劑量的中位值為64 Gy。在整個(gè)調(diào)強(qiáng)放射治療期間，患者基礎(chǔ)疾病均得到積極的處理與治療，并獲得積極的營(yíng)養(yǎng)支持治療。

三、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

近期療效：于放療結(jié)束后4周進(jìn)行上消化道造影、胸部CT檢查，觀察食管局部病灶及周?chē)馨徒Y(jié)退縮情況。然后按照RECIST療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤變化情況，近期療效包括完全緩解（CR），部分緩解（PR），病情穩(wěn)定（SD）和病情進(jìn)展（PD），以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以后每3個(gè)月進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)。

遠(yuǎn)期療效：所有患者在治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，隨訪資料包括食管X攝片，胸部、上腹部CT和胃鏡等，通過(guò)隨訪，觀察1年及2年生存率。

毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)：①放射反應(yīng)按美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性及晚期放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)密觀察記錄消化道、呼吸道及骨髓反應(yīng)情況，分為0～4度；②毒副反應(yīng)按美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)（NCI）部分常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，主要觀察治療前、后兩組皮膚色素沉著、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)以及心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等變化情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，顯著性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組療效的比較

全部病例隨訪至2014年10月，隨訪率為100%，隨訪期18個(gè)月至4年，中位隨訪期為25個(gè)月。兩組近期療效見(jiàn)表2；觀察組有效率為86.6%，明顯高于對(duì)照組的61.6%（P<0.05）。兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較 [n（%）]

兩組患者生存率比較：1年生存率比較，具有顯著性差異（P<0.05）；而 2 年生存率無(wú)明顯差異（P<0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者生存率比較 [n（%）]

二、兩組毒副反應(yīng)比較

兩組患者的毒副反應(yīng)均以1～2級(jí)為主，主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性和放射性食管炎、放射性肺炎等。臨床表現(xiàn)主要為：食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉，全身乏力，手足綜合征，皮膚色素沉著，粒細(xì)胞減少，肝腎功能損害等，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

討 論

食管癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，由于早期食管癌癥狀隱匿或不典型，容易被患者忽視，待出現(xiàn)進(jìn)食哽咽感等癥狀時(shí)往往已發(fā)展為中晚期，從而失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。放療目前已成為中晚期食管癌患者最有效的治療方法，但單純放療預(yù)后差，5年生存率僅8%～16%，主要原因?yàn)榉暖熀笫彻馨┑母邚?fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[3]。食管癌NCCN指南推薦同步放化療為不可切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，同步放化療不僅可以治療食管原發(fā)病灶，同時(shí)還能早期控制全身的隱匿病灶或微轉(zhuǎn)移灶，從而減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的幾率，提高食管癌的生存率。RTOG85-01試驗(yàn)結(jié)果提示，同步放化療組患者5年生存率明顯高于單純放療組[4]。另外，一項(xiàng)多中心臨床研究比較了食管癌同步放化療與單純放療的療效，結(jié)果顯示同步放化療明顯降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)，同步放化組1、2年死亡率分別下降9%和4%，局部復(fù)發(fā)率下降12%[5]。然而由于老年中晚期食管癌患者大多體質(zhì)較差，且往往伴有高血壓、心臟病、糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，所以一般很難耐受標(biāo)準(zhǔn)的兩藥聯(lián)合化療同步放療，因此選擇療效好、毒副反應(yīng)輕、老年患者可以耐受的同步放化療方案已經(jīng)成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。

表4 兩組患者毒副反應(yīng)比較 （n）

調(diào)強(qiáng)放療是隨著放射物理學(xué)的進(jìn)展，在適形放療的基礎(chǔ)上逐步發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù)，它可以使每個(gè)子射野內(nèi)各點(diǎn)的輸出劑量率能按設(shè)定的方式進(jìn)行精確調(diào)整，從而保證從照射方向上看，照射野的形狀與病灶的形狀保持完全一致，而且靶區(qū)內(nèi)及表面各點(diǎn)的劑量都完全相等，因此可以使腫瘤組織得到更精確的放射治療，同時(shí)使得周?chē)＝M織得到更好的保護(hù)，且照射劑量在耐受范圍之內(nèi)[6]。因此，調(diào)強(qiáng)放療對(duì)于老年食管癌患者來(lái)說(shuō)，不僅有較好的耐受性，還可提高其中位生存期，所以在臨床上得到廣泛應(yīng)用。但是食管癌的生存率并沒(méi)有因此而大幅度提高，究其原因主要包括兩方面：一方面是因?yàn)槟[瘤微環(huán)境的乏氧對(duì)放療的抗拒，雖然采用IMRT技術(shù)，但是腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞對(duì)放射治療不敏感，產(chǎn)生放射抗拒；另一方面老年食管癌患者就診時(shí)，臨床分期往往較晚，有遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移的可能，故全身化療是必須聯(lián)合應(yīng)用的治療手段之一[7]。

卡培他濱是新一代氟尿嘧啶類(lèi)藥物，已經(jīng)被NCCN指南推薦為消化道腫瘤輔助和一線治療的首選化療藥物之一，其藥理學(xué)特點(diǎn)為獨(dú)特的腫瘤內(nèi)選擇性激活途徑，口服卡培他濱后首先在小腸黏膜以原形吸收，在肝臟經(jīng)梭酸酯酶轉(zhuǎn)化，隨后被主要存在于肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5′-DFUR。在腫瘤組織內(nèi)，胸苷磷酸化酶（TP）可以把5′-DFUR轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤活性藥物氟尿嘧啶，使腫瘤組織DNA合成障礙，進(jìn)而影響RNA及蛋白質(zhì)的合成，起到抗腫瘤作用[8]。而放射線可以顯著上調(diào)腫瘤組織中TP酶的活性，而不上調(diào)周?chē)＝M織中TP酶的活性，從而提高了卡培他濱對(duì)腫瘤組織的殺傷力或準(zhǔn)確性。正常組織中少量存在的TP酶，在腫瘤組織中呈過(guò)度表達(dá)，因此卡培他濱與放療具有較好的協(xié)同作用[9]。

本研究采用調(diào)強(qiáng)放療同步口服卡培他濱治療老年中晚期食管癌患者，并與單獨(dú)調(diào)強(qiáng)放療進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組有效率（CR+PR）為 86.6%，對(duì)照組有效率（CR+PR）為61.6%，兩組有效率差異有顯著性意義（P＜0.05）；觀察組和對(duì)照組 1年生存率分別為 80.0%和 60.0%（χ2=6.09、P＜0.05），2年生存率分別 50.0%和 38.3%（χ2=1.69、P ＞ 0.05），兩組1年生存率差異有顯著性意義，而2年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究結(jié)果提示，調(diào)強(qiáng)放療同步口服卡培他濱化療可以顯著提高老年中晚期食管癌患者的治療有效率和生存期。另外，研究發(fā)現(xiàn)兩組均出現(xiàn)不同程度消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性和放射性食管炎、放射性肺炎、手足綜合征等放化療副反應(yīng)，但均以1～2級(jí)為主，對(duì)癥處理后未影響治療，兩組患者的耐受性均較好。

采用調(diào)強(qiáng)放療同步口服卡培他濱化療方案治療老年中晚期食管癌患者，可顯著提高患者的局部控制率和近期療效，且副反應(yīng)較輕，耐受性良好，但對(duì)2年生存率等遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)無(wú)明顯影響，這可能與我們觀察的病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短有關(guān)。因此，對(duì)遠(yuǎn)期放射性反應(yīng)及療效的評(píng)估需要增大樣本量延長(zhǎng)隨訪時(shí)間做進(jìn)一步觀察。

1 殷蔚伯.腫瘤放射治療學(xué).4版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:149-182.

2 衛(wèi)生部關(guān)于食管癌標(biāo)準(zhǔn)化診治指南（2011版）.

3 Nakajima M,Kato H.Treatment options for esophageal squamous cell carcinoma.Expert Opin Pharmacother,2013,14(10):1345-1354.

4 Hagiwara K,Kochi M,Fujii M,et al.Radiochemotherapy for esophageal squamous cell carcinoma in elderly patients.Hepatogastroenterology,2014,61(134):1617-1622.

5 Liu CX,Li XY,Gao XS.Meta-analysis of late course accelerated hyperfractionated radiotherapy combined with FP chemotherapy for esophageal carcinoma.Chin J Cancer,2010,29(10):889-899.

6 殷蔚伯.腫瘤放射治療學(xué).4版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:149-182.

7 張欣平,李光明,郭翠華,等.放療聯(lián)合卡培他濱治療老年食管癌.西部醫(yī)學(xué),2012,32(19):4149-4150.

8 Popa EC,Shah MA.Capecitabine in the treatment of esophageal and gastric cancers.Expert Opin Investig Drugs,2013,22(12):1645-1657.

9 Fakhrian K,Heilmann J,Schuster T,et al.Primary radiotherapy with or without chemotherapy in non-metastatic esophageal squamous cell carcinoma:a retrospective study.Dis Esophagus,2012,25(3):256-262.