徐海燕 譚克文 代高舉 宋 仁 劉 锫 彭 燕 陳 奇胡 剛 羅 敏 房殿春

幽門螺桿菌（Helicobater pylori,H.pylori）是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要致病因子，與胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展明顯相關(guān)，已被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌因子。根除H.pylori可促進(jìn)潰瘍愈合、顯著降低潰瘍復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率，使絕大多數(shù)消化性潰瘍得以徹底治愈[1]；根除H.pylori還可預(yù)防胃黏膜癌前病變和胃癌的發(fā)生[2-3]，并使80%以上H.pylori陽性的早期低級(jí)別胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤消退[4]。但隨著抗生素的廣泛使用，H.pylori對(duì)治療的耐藥率有逐年上升的趨勢(shì)。今年的大多數(shù)數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用三聯(lián)方案根除H.pylori的有效率最多僅為70%，遠(yuǎn)低于感染性疾病所應(yīng)達(dá)到的治愈率[5]。有30%的患者初次根除治療失敗，需要另選補(bǔ)救治療方案，但目前H.pylori補(bǔ)救治療尚無共識(shí)方案。因此，探索更為有效的治療方法，是當(dāng)今H.pylori治療領(lǐng)域的重要課題。本研究采用兩種補(bǔ)救治療方案治療H.pylori初治失敗病例，對(duì)比觀察其療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2011年10月至2014年4月在我科就診規(guī)范根除H.pylori三聯(lián)方案（奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素）治療失敗病例163例，所有患者行胃鏡檢查。消化性潰瘍57例，慢性胃炎伴黏膜糜爛79例，伴黏膜萎縮、腸化生21例，胃癌家族史者6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：13C-尿素呼氣試驗(yàn)為H.pylori陽性；至少經(jīng)1次H.pylori三聯(lián)根除方案正規(guī)治療，結(jié)束1個(gè)月以上且復(fù)查提示治療失敗，2周內(nèi)未服用過抗生素、PPI、H2受體拮抗劑和鉍劑的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①H.pylori感染的初治患者；②同時(shí)服用非甾體抗炎藥（NSAID）或酗酒者；③嚴(yán)重肝腎功能損害者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤對(duì)本研究所用藥物過敏者。將患者隨機(jī)分為四聯(lián)方案組和序貫方案組，兩組一般資料如表1，兩組在性別、年齡及疾病診斷構(gòu)成無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

二、治療方法

四聯(lián)方案組：①奧美拉唑20 mg（汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)鮀濱制藥廠，規(guī)格20 mg）；②膠體果膠鉍膠囊200 mg（山西安特生物制藥股份有限公司，規(guī)格：100 mg×12?！?板）；③阿莫西林1.0 g（重慶康刻爾制藥有限公司，規(guī)格0.1 g×12片）；④替硝唑500 mg（重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格0.5 g），每日2次，療程14 d。序貫方案組：先①奧美拉唑20 mg（同前）；②阿莫西林1.0 g（同前），5 d后再給予①奧美拉唑20 mg（同前）；②痢特靈0.1 g（吉林市維康制藥有限公司100 mg×100片）；③克拉霉素500 mg（重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司規(guī)格0.5 g）5 d，每日2次，療程共10 d。奧美拉唑、膠體果膠鉍在餐前半小時(shí)服用，其他藥物在餐后服用。

三、療效評(píng)判

在根除治療結(jié)束用藥4周后復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)，DOB值<20為陰性，可判斷為H.pylori被根除，DOB值處于臨界值時(shí)，可于停藥1月后再次檢測(cè)，再依據(jù)DOB值判定H.pylori是否根除。

四、不良反應(yīng)觀察

在治療結(jié)束時(shí)和結(jié)束1周后分別隨訪患者1次，觀察患者有無腹部不適或疼痛、納差、惡心、手足感覺異常、尿黃等不良反應(yīng)。在治療結(jié)束后，進(jìn)行隨訪測(cè)評(píng)，將依從性分為：好（能完全遵醫(yī)囑，完成療程）、一般（能完成療程70%或漏服藥量累計(jì)不超過30%）、差（不能完成療程70%或漏服藥量累計(jì)超過30%）。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、H.pylori的根除率比較

四聯(lián)方案組初次檢查H.pylori根除58例，11例DOB值處于臨界值，間隔1月后再次檢測(cè)為陰性，共根除69例，根除率88.5%（69/78）；序貫方案組初次檢查H.pylori根除67例，3例DOB值處于臨界值，間隔1月后再次檢測(cè)為陰性，共根除70例，根除率82.3%（70/85），兩組根除率無明顯差異（P>0.05）。

二、不良反應(yīng)

四聯(lián)方案組在治療結(jié)束后隨訪時(shí)11例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為14.1%，其中腹部不適2例，納差5例，腹部不適并納差4例。序貫方案組28例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為32.9%，其中腹部不適5例，口腔異味14例，手足感覺異常4例，口腔異味并腹部不適5例。兩組無尿黃、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生。四聯(lián)方案組不良反應(yīng)發(fā)生率低于序貫方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

三、兩組患者依從性比較

表1 四聯(lián)方案組與序貫方案組一般情況比較

四聯(lián)方案組依從性好的比例高于序貫方案組，見表2。

表2 序貫方案組依從性比較 [n（%）]

討 論

本實(shí)驗(yàn)研究顯示，兩種補(bǔ)救治療方案對(duì)H.pylori初治失敗病例，四聯(lián)方案組根除率為88.5%，序貫方案組的根除率為82.35%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。四聯(lián)方案組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于序貫方案組，患者的依從性亦優(yōu)于序貫方案組。最新國際H.pylori治療指南和我國第四次全國H.pylori感染處理共識(shí)報(bào)告均指出，在目前三聯(lián)方案H.pylori根除率低于80%的情況下，提倡含鉍劑的四聯(lián)方案作為H.pylori感染的一線治療方案。但本研究結(jié)果顯示，含鉍劑的四聯(lián)方案和序貫方案對(duì)初治失敗的病例的根除率均可達(dá)到80%以上，提示兩種方案均可用于H.pylori治療失敗病例的補(bǔ)救治療方案[1,6]。

序貫方案的程序較為繁瑣，這就容易使患者在治療過程中錯(cuò)服或漏服治療藥物，從而使其依從性降低，進(jìn)而影響H.pylori的根除率。有研究表明，依從性差是導(dǎo)致序貫方案對(duì)H.pylori根除率低的重要原因[7]。本研究結(jié)果顯示，含鉍劑的四聯(lián)方案H.pylori的根除率高于序貫方案，雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，似亦提示四聯(lián)方案優(yōu)于序貫方案，序貫方案的副作用發(fā)生率高，依從性差，與上述研究結(jié)果相似。

伴隨H.pylori根除治療的普遍開展，H.pylori對(duì)傳統(tǒng)三聯(lián)根除方案中抗生素耐藥率逐步上升，根除率下降，H.pylori治療失敗的病例逐漸增多，針對(duì)H.pylori治療失敗患者，治療方案和藥物選擇的研究均較少，再次治療的藥物選擇是臨床急需解決的問題。有研究表明[6]，含左氧氟沙星五日伴同療法達(dá)到與十日序貫療法相近的根除率，能有效根除H.pylori，且安全性良好，有望作為有效的初治方案。但我國最新H.pylori感染處理共識(shí)認(rèn)為，伴同方案需要同時(shí)服用三種抗生素，這不僅使抗生素不良反應(yīng)的可能性增加，而且導(dǎo)致治療失敗后抗生素選擇余地減少，故強(qiáng)調(diào)除非有鉍劑使用禁忌，否則不推薦伴同療法。國外研究表明[5]，含鉍劑四聯(lián)方案的H.pylori根除率為93%，國內(nèi)報(bào)道為91.6%。在含鉍劑四聯(lián)方案高H.pylori根除率的同時(shí)，也具有較高的安全性，與不含鉍劑的方案相比，含有鉍劑四聯(lián)方案治療對(duì)初治失敗的病例H.pylori根除率仍達(dá)88.5%，提示含鉍劑的四聯(lián)方案可作為補(bǔ)救治療的首選方案。

綜上所述，14 d含鉍劑四聯(lián)方案和序貫方案均可作為初治H.pylori失敗后補(bǔ)救治療，但序貫方案的副作用發(fā)生率較高，患者的依從性差。聯(lián)合應(yīng)用益生菌并對(duì)患者進(jìn)行合理的用藥治療以改善患者對(duì)該方案的依從性，進(jìn)而提高H.pylori的根除率[8]，值得進(jìn)一步研究。由于目前常規(guī)治療方案和藥物對(duì)H.pylori的根除率尚不理想，因此有必要進(jìn)一步研究和探索根除H.pylori的新方案和新藥物。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告.中華消化雜志,2012,32(10):655-661.

2 Gisbert JP,Calvet X.Review article:common misconceptions in the management of Helicobacter pylori associated gastric MALT-lymphoma.Aliment Pharmacol Ther,2011,34(9):1047-1062.

3 Malfertheiner P,Megraud F,OMorain CA,et al.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report.Gut,2012,61(5):646-664.

4 Wang J,Xu L,Shi R,et al.Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication:a meta-analysis.Digestion,2011,83(4):253-260.

5 Lee ST. Efficacy of 7-Day and 14-Day Bismuth-Containing Quadruple Therapy and 7-Day and 14-Day Moxifloxacin-Based Triple Therapy as Second-Line Eradication for Helicobacter pylori Infection.Gut Liver,2014,18:285-288.

6 張喜梅,張振玉.左氧氟沙星聯(lián)合雷貝拉唑及果膠鉍治療幽門螺桿菌的療效.世界華人消化雜志,2010,18(18):1951-1953.

7 劉希,成虹,胡伏蓮,等.含阿莫西林和呋喃唑酮四聯(lián)療法補(bǔ)救治療幽門螺桿菌感染的效果及安全性.中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(8):567-571.

8 王芳軍,高籦,劉鵬飛,等.復(fù)方嗜酸乳桿菌片在幽門螺桿菌根除失敗補(bǔ)救方案中作用的研究.胃腸病學(xué),2014,19(5):284-287.