余曉玲，袁小淋，李 雷△，張榮平，李月亭

(1.昆明市中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明650011；2.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650500；3.云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

復(fù)方龍血竭巴布劑制備工藝研究*

余曉玲1，袁小淋1，李 雷1△，張榮平2，李月亭3

(1.昆明市中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明650011；2.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650500；3.云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

目的 研究復(fù)方龍血竭巴布劑的制備工藝。方法 以巴布劑初粘力、持粘力及綜合感官評(píng)分作為質(zhì)量測(cè)定指標(biāo)，通過L9(34)正交試驗(yàn)優(yōu)選巴布劑的成型工藝，并在正交試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上對(duì)制備工藝進(jìn)一步優(yōu)化。結(jié)果 最終確定制劑的最佳組方配比為：NP-700∶PVP-K90∶甘油∶水=5∶5∶30∶30。結(jié)論 所優(yōu)化的巴布劑制備工藝穩(wěn)定、可行。

復(fù)方龍血竭巴布劑；制備工藝；正交試驗(yàn)

復(fù)方龍血竭巴布劑是根據(jù)我院臨床驗(yàn)方所研制的具有云南民族醫(yī)藥特色的中藥復(fù)方制劑，由龍血竭等天然藥物組成。龍血竭為龍血樹屬劍葉龍血樹(Dracaenacochinchinensis(Lour)S.C.Chen)的樹脂，主要成分為龍血素A、龍血素B等黃酮類化合物，主產(chǎn)于云南孟連、滄源、勐臘等地，具有活血定痛、化瘀止血的功效，為中醫(yī)常用的活血散瘀和止血藥。巴布劑具有載藥量大、生物利用度高、敷貼舒服、剝離方便、自然透氣、保濕性好、對(duì)皮膚無過敏、無刺激、不污染衣物等優(yōu)點(diǎn)。本試驗(yàn)采用NP-700、PVP-K90、甘油、水為制備巴布劑的主要基質(zhì)原料，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，以初粘力、持粘力、外觀等作為評(píng)分為指標(biāo)，進(jìn)行綜合評(píng)分，對(duì)復(fù)方龍血竭巴布劑進(jìn)行了研究探討。

1 儀器與藥品

1.1 儀器 電熱恒溫水浴鍋(XM70-4000，北京市永光明醫(yī)療儀器廠)，TA2003電子天平(上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司)，持黏力測(cè)定儀，初粘力測(cè)定儀，電子剝離機(jī)(格瑞特測(cè)試)，真空干燥箱(DZF-6051型，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)，低溫光照儀(藥物制劑國(guó)家工程研究中心)，雙星分散攪拌機(jī)(XXD系列無錫科越化工機(jī)械廠)，涂布實(shí)驗(yàn)機(jī)組(TSSJZ-A型)。

1.2 藥品 復(fù)方龍血竭(西雙版納雨林藥業(yè)有限公司)；卡波姆940(廊坊聚通化工有限公司，批號(hào)110536)；聚維酮(PVP K-90上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司)；甘油(湖南爾康制藥股份有限公司)；聚丙烯酸納(NP-700)；丙二醇；酒石酸；氫氧化鋁；純化水。

2 實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果

2.1 基本制備工藝 經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)得出復(fù)方龍血竭巴布劑的基本制備工藝為：稱取適量藥物加入溶劑中充分溶解，將溶解后藥物加入溶脹的卡波姆中，攪拌均勻，為A相；將PVP K-90、水、酒石酸充分溶解，為B相；取NP-700、甘油、氫氧化鋁置攪拌鍋中攪拌均勻，為C相。將B相與A相混合后加入到C相中，攪拌均勻至無顆粒感，涂布，即得。

2.2 單因素考察

2.2.1 評(píng)價(jià)指標(biāo) A外觀(共10分)[2]：取成型巴布劑，揭開保護(hù)膜，觀察基質(zhì)是否均勻、表面光澤度與保護(hù)膜壓痕俱佳得6-10 分，表面出現(xiàn)氣泡或一項(xiàng)不佳得1-5 分，兩項(xiàng)以上不佳得0分。

B皮膚追隨性(共10分)[2]：該項(xiàng)指標(biāo)借鑒日本評(píng)價(jià)巴布劑的方法，將成型巴布劑貼于手腕背部，用力甩10下不脫落，滿分為10分，脫落之前已甩的次數(shù)為得分。

C反復(fù)揭貼性(共10分)與基質(zhì)殘留實(shí)驗(yàn)(共10分)[3]：將成型巴布劑反復(fù)揭開、粘貼于手腕背部，重復(fù)3次，揭開或粘貼的間隔時(shí)間為5 min，最后1次揭帖完根據(jù)基質(zhì)殘留的多少打分，少量基質(zhì)殘留得6-10分，大量基質(zhì)殘留得0-5分，待第2次粘貼于手腕背部后，用力甩10下，根據(jù)巴布劑的粘貼情況打分，少量脫落的6-10分，脫落較多得0-5分。

D透布程度(共10分)肉眼觀察巴布劑涂布一定時(shí)間后，無透布者為滿分10分。

2.2.2 甘油用量考察 基質(zhì)的黏著性和藥物的釋放速度在很大程度上取決于巴布劑的高含水量，加入適量的保濕劑可防止基質(zhì)中水分的揮發(fā)。保濕劑常用范圍為1% ～ 70%，最好為10% ～ 60%[4]，而在此試驗(yàn)中甘油主要作為保濕劑。預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)保濕劑的用量超過50 g(38%)時(shí)，基質(zhì)較稀，涂展性差；用量小于20 g(15%)時(shí)膏體較稀，不易涂布，保濕效果差。所以在此項(xiàng)考察中取20 g～50 g四個(gè)水平作考察，測(cè)定結(jié)果如表1。

表1 甘油用量考察

由以上結(jié)果可知，其它配比不變情況下，甘油用量為30～40 g作為基質(zhì)所得巴布劑綜合評(píng)價(jià)較好。

2.2.3 聚丙烯酸鈉用量考察 通過交聯(lián)組分即高價(jià)金屬離子與水溶性聚合物，如聚丙烯酸、羧甲基纖維素等形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可極大地提高巴布膏基質(zhì)的內(nèi)聚強(qiáng)度，解決膏體殘留和污染衣物等問題[5]。通過預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示聚丙烯酸鈉用量大于10 g時(shí)，膏體交聯(lián)明顯加快，涂展性較差；用量小于2 g時(shí)，容易透布。所以本項(xiàng)選取2 g～10 g四個(gè)水平考察聚丙烯酸鈉(NP-700)用量，結(jié)果見表2。

表2 聚丙烯酸鈉用量考察

由以上結(jié)果可知，其它配比不變情況下，聚丙酸鈉(NP-700)用量為5～8 g作為基質(zhì)所得巴布劑綜合評(píng)價(jià)較好，膏體涂展性較好，無透布現(xiàn)象。

2.2.4 聚乙烯吡咯烷酮用量考察 聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)作為半合成親水性高分子黏著劑在巴布劑中多為形成基質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)體系的主體物質(zhì)和骨架材料，含水量高、穩(wěn)定性強(qiáng)、透皮性強(qiáng)，能達(dá)到滿意效果。其用量最好為5% ～25%[7]。通過預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)用量大于10 g時(shí)，膏體較稠，皮膚追隨性較差；用量小于2 g時(shí)，膏體較稀，反復(fù)揭貼性差、易透布。所以本項(xiàng)選取2 g～10 g四個(gè)水平考察聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)用量，結(jié)果見表3。

表3 聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)用量考察

由以上結(jié)果可知，其它配比不變情況下，聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)用量為5～8 g作為基質(zhì)所得巴布劑綜合評(píng)價(jià)較好。

2.2.5 水用量考察 水是高分子材料溶脹、溶解，并產(chǎn)生黏性的介質(zhì)，一般中藥巴布劑的含水率以30%～60%較適宜[6]。解決保濕、保水問題是巴布劑制備中的重要環(huán)節(jié)。通過預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示水用量大于50 g時(shí)，膏體較稀，有透布跡象；水量小于20 g時(shí)，膏體較稠，不易涂布，皮膚追隨性差。所以本項(xiàng)選取20 g～50 g四個(gè)水平考察水用量，結(jié)果見表4。

表4 水量考察

由以上結(jié)果可知，其它配比不變情況下，水用量為30～40 g作為基質(zhì)所得巴布劑皮膚追隨性好，無透布，綜合評(píng)價(jià)較好。

由表1、表2、表3、表4評(píng)價(jià)結(jié)果表明，4個(gè)因素甘油、NP-700、PVP-K90、水對(duì)巴布劑綜合外觀評(píng)價(jià)有顯著影響，由單因素試驗(yàn)確定基質(zhì)用量范圍。

2.3 正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化

2.3.1 正交表設(shè)計(jì) 在預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，固定每次試驗(yàn)加入的主藥含量為基質(zhì)總重量的16%，選取NP-700(A)、PVP-K90(B)、甘油(C)、水(D)4個(gè)因素，每個(gè)因素的用量為水平，設(shè)計(jì)L9(34)正交試驗(yàn)因素水平，見表6，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7、表8。

表5 因素水平

表6 正交試驗(yàn)結(jié)果(n=3)

以巴布劑的初粘力、持粘力、外觀、皮膚追隨性、反復(fù)揭貼性、透布程度為綜合考察指標(biāo)[3]。

①初黏力[1]：按2010版藥典二部附錄Ⅻ E貼膏劑黏附力測(cè)定法測(cè)定，鋼球號(hào)數(shù)自12到16號(hào)。10分：5號(hào)鋼球；8分：4號(hào)鋼球；6分：3號(hào)鋼球；4分：2號(hào)鋼球；2分：1號(hào)鋼球；0分：不粘鋼球。

②持黏力[1]：按2010版藥典二部附錄Ⅻ E貼膏劑黏附力測(cè)定法測(cè)定，10分：>10(s)；8分：5～6(s)；6分：4～3(s)；4分：2～3(s)；2分：1～2(s)；0分：0(s)

③綜合評(píng)分指標(biāo)，同2.2.1項(xiàng)。

表7 方差分析結(jié)果

3 結(jié)論

根據(jù)正交試驗(yàn)的結(jié)果A2B2C2D2為最佳配比即優(yōu)選基質(zhì)配比為：NP-700：PVP-K90：甘油：水=5：5：30：30；按該配比制得的巴布劑其初粘力、持粘力綜合外觀均有較大改善。

4 討論

本實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)考察巴布劑基質(zhì)中幾種主要輔料用量對(duì)巴布劑的外觀和物理特性的影響。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方龍血竭藥物的溶解性、溶解溫度及卡波姆溶脹時(shí)間對(duì)膏體外觀有一定的影響。卡波姆溶脹時(shí)間過短在膏體中會(huì)形成顆粒影響膏體外觀且影響藥物釋藥均勻性，用水和丙二醇混合溶劑充分溶脹10小時(shí)卡波姆能夠充分溶脹且均勻，形成的膏體表面光潔、有光澤且無顆粒感。但仍然存在著一些問題，如有顆粒感、涂布時(shí)有氣泡等，因此，需在此基質(zhì)配比基礎(chǔ)上對(duì)攪拌時(shí)間和涂布速度進(jìn)行摸索。通過反復(fù)試驗(yàn)我們適當(dāng)延長(zhǎng)了交聯(lián)攪拌時(shí)間和放慢了涂布速度，最終得到的巴布劑膏體光潔、細(xì)膩、表面平整、無顆粒感、氣泡明顯減少、黏附性好。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部)[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄Ⅰ，Ⅻ.

[2]奚念朱.藥劑學(xué)[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1994：3961.

[3]白才堂，呂竹芬，謝清春，等.正交試驗(yàn)優(yōu)選竭紅跌打巴布劑基質(zhì)處方[J].中國(guó)藥房，2011，22(31)：2911-2913.

[4]萬力生，王明君，魯艷芳.巴布劑/喘敷靈0的制備工藝研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2006，24(1)：77-78.

[5]徐暉，王紹寧，谷野，等.巴布膏劑研制的一些問題[J].中醫(yī)外治雜志，2005，14(6)：3.

[6]劉淑芝，郭春燕，金日顯.中藥巴布劑研究思路與方法[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2007，13(5)：62.

[7]趙斌，宋霄宏，王芳.中藥巴布劑親水性基質(zhì)的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，(06)：1276-03.

[8]于曉佳，賈偉.正交試驗(yàn)法優(yōu)選金鈴子巴布劑基質(zhì)的研究[J].首都醫(yī)藥，2008，15(8)：39.

云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目(NO：2011FZ300)。

余曉玲(1971～)，女，主任藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué),E-mail：892535568@qq.com。

R283.6

A

1007-2349(2015)07-0063-03

2015-03-16)

△通信作者：李雷，Tel：13888618898。