李 節(jié)，孫曉磊，李約延，高 亮，郭毛毛，陳仁富

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇徐州 221002)

·臨床研究·

國(guó)內(nèi)單獨(dú)應(yīng)用左卡尼汀與聯(lián)合其他藥物治療少弱精子癥有效性的Meta分析

李 節(jié)，孫曉磊，李約延，高 亮，郭毛毛，陳仁富

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇徐州 221002)

目的 應(yīng)用Meta分析方法評(píng)價(jià)少弱精子癥患者單獨(dú)應(yīng)用左卡尼汀與左卡尼汀聯(lián)合其他藥物治療后精液質(zhì)量改善的總有效率的變化。方法 檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，全面收集相關(guān)文獻(xiàn)。制定文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，觀察指標(biāo)包括妊娠率、精子密度、精子活率及前向運(yùn)動(dòng)精子率，制定療效等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用ReviewManager 5．2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 本項(xiàng)研究共有981名少弱精子患者入選，Meta分析結(jié)果顯示采用口服左卡尼汀聯(lián)合其他多種生精藥物后的治療總有效率明顯高于單純服用左卡尼汀口服液。結(jié)論 應(yīng)用左卡尼汀聯(lián)合其他不同機(jī)制的生精藥物治療少弱精子癥時(shí)比單獨(dú)應(yīng)用左卡尼汀具有更加積極的治療效果。

左旋肉堿；不育；少弱精子癥；精液質(zhì)量；Meta分析

男性不育與精液質(zhì)量密切相關(guān)，男性少弱精癥在男性不育癥中占相當(dāng)大的比例[1]，其精液中精子數(shù)量低于正常有生育能力的健康男性，且伴有精子活力低、前向運(yùn)動(dòng)能力差以及精子畸形率高等精液參數(shù)的改變，是一種較常見(jiàn)的男性不育癥之一[2]。少弱精子癥的發(fā)病病因復(fù)雜，目前缺少特效的治療方法。早期實(shí)驗(yàn)在體外將左旋肉堿和乙酰左旋肉堿加到人精子中，可明顯增加精子活力[3]；近十余年間，更多的臨床研究證明了左旋肉堿作為轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸進(jìn)入線粒體的重要載體，具有參與精子能量代謝、降低精漿中活性氧物質(zhì)、穩(wěn)定精子細(xì)胞膜、抗精子凋亡等作用[4-5]，因此具有較好的提高精子活力和密度的效果。目前臨床上最常用的左旋肉堿口服制劑是左卡尼汀口服液，其在治療少弱精子癥方面在國(guó)內(nèi)外均有較為一致的療效[6,7]。然而，在治療少弱精子癥時(shí)，多數(shù)具有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師會(huì)適當(dāng)應(yīng)用其他非特異性促進(jìn)生精的中成藥物治療，隨著更多的中西醫(yī)結(jié)合治療方案被應(yīng)用，目前關(guān)于左卡尼汀聯(lián)合應(yīng)用其他生精藥物的臨床研究并不少，但這些研究質(zhì)量不一，樣本量參差不齊，證據(jù)說(shuō)服力有待加強(qiáng)。本研究通過(guò)對(duì)2009至2014年收集到的已完成的關(guān)于左旋肉堿聯(lián)合其他非特異性藥物與單獨(dú)應(yīng)用左卡尼汀治療男性不育癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial controlled trial，RCT)進(jìn)行有效性及安全性方面的評(píng)價(jià)，為臨床合理治療提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入涉及左旋肉堿聯(lián)合其他非特異性藥物治療男性不育癥患者中少、弱、畸精子癥患者的RCT，排除因女方因素引起的不孕及男方染色體異常的患者，對(duì)照組給予單純應(yīng)用左卡尼汀口服液治療，觀察指標(biāo)包括妊娠率、精子密度、精子活率及前向運(yùn)動(dòng)精子率。根據(jù)兩組不同治療方案的療程結(jié)束后根據(jù)WHO《不育夫婦標(biāo)準(zhǔn)檢查與診斷手冊(cè)》并參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括治愈：配偶懷孕；顯效：雖未受孕，但治療后精子密度>20×106/mL，精子活動(dòng)力a加b級(jí)>50%或a級(jí)>25%，成活率>60%；有效：經(jīng)治療以后精子密度與精子活動(dòng)力有群級(jí)間的改善，精子密度提升>30%，精子活力a加b級(jí)或者是a級(jí)提升>30%，成活率提升>30%；無(wú)效：經(jīng)治療以后的精子密度、成活率與精子活力提升<30%或者是無(wú)變化。

1．2 檢索策略 檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)。檢索詞以“左卡尼汀”為主題詞，“少弱精子癥”或“不育癥”為自由詞，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。

1．3 資料篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論或由第3位研究者決定其是否納入。

1.4 文獻(xiàn)分級(jí) 檢索到的資料用最新版Jadad量表(1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量)對(duì)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，共4項(xiàng)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：a：恰當(dāng)：計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法(2分)；b.不清楚：隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法(1分)；c.不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號(hào)(0分)。②隨機(jī)化隱藏：a.恰當(dāng)：控制分配方案、或用序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法(2分)；b.不清楚：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案(1分)；c.不恰當(dāng)：交替分配、病例號(hào)、星期日數(shù)、開(kāi)放式隨機(jī)號(hào)碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測(cè)性的措施(0分)。③盲法：a.恰當(dāng)：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法(2分)；b.不清楚：試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法(1分)；c.不恰當(dāng)：未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較(0分)。④撤出與退出，描述了撤出或退出的數(shù)目和理由(1分)，未描述撤出或退出的數(shù)目或理由(0分)。總分3～5分視為高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究，1～2分視為低質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究(評(píng)分內(nèi)容見(jiàn)表1)。

表1 納入研究一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1．5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5．2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(odds radio,OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量；各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)與I2值。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性P<0.1，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出143篇文獻(xiàn)，其中中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得46篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)獲得43篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得30篇，維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)獲得24篇，閱讀文題和摘要后，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)文章以及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章129篇；所余14篇文獻(xiàn)查找全文閱讀后，排除6篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8篇文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入8篇RCT。納入文獻(xiàn)的男性不育癥患者的年齡區(qū)間為24～46歲，試驗(yàn)組患者口服治療劑量的左旋肉堿(10 mL，b.i.d/t.i.d)以及各種非特異性藥物(分別參照建議用量)，對(duì)照組單獨(dú)給予治療劑量的左旋肉堿。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)方面，所有文獻(xiàn)均提及所有患者隨機(jī)分配，其中采用隨機(jī)數(shù)字表法3篇，隨機(jī)抽簽法2篇，隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法3篇。

2.3 聯(lián)合用藥組與單純左卡尼汀組間患者精子質(zhì)量改善狀況比較的Meta分析 平均效應(yīng)的95%可信區(qū)間為(2.54，4.72)，合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)Z=7.87，P<0．01，差異有顯著性(圖1)。分析結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組在改善少弱精子癥患者的精子質(zhì)量的療效上比單獨(dú)應(yīng)用左卡尼汀組具有更好的效果，本文對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)“漏斗圖”中軸為中心基本對(duì)稱(圖2)，說(shuō)明發(fā)表偏倚基本較少。

圖2 左卡尼汀聯(lián)合其他藥物與單獨(dú)左卡尼汀治療Meta分析漏斗圖

3 討 論

少弱精癥是男性不育的重要原因，一些能明確原因的少弱精癥，包括生殖道梗阻、原發(fā)性睪丸病癥、精索靜脈曲張等，在去除病因后多數(shù)患者的精液質(zhì)量會(huì)有改善，但對(duì)于病因不明的特發(fā)性少弱精癥的治療并沒(méi)有特別有效的治療方案。近年研究表明,附睪精子主要依靠長(zhǎng)鏈脂肪酸和磷酯等物質(zhì)在線粒體內(nèi)β-氧化供能,但脂肪酸不能直接透過(guò)線粒體內(nèi)膜,必須由肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)，左旋肉堿不但轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸和磷脂進(jìn)入線粒體內(nèi),而且也是將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至附睪上皮,再經(jīng)附睪上皮轉(zhuǎn)運(yùn)至附睪管腔和精子細(xì)胞內(nèi)的重要載體[16-17]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)在應(yīng)用左卡尼汀治療少弱精子癥的同時(shí)，鑒于中西醫(yī)治療理論上的個(gè)體優(yōu)勢(shì)與互補(bǔ)結(jié)合，依據(jù)中西醫(yī)結(jié)合的角度來(lái)聯(lián)合應(yīng)用滋補(bǔ)生精藥物加強(qiáng)治療，以提升治療效果。本研究納入的研究中，既有聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方玄駒膠囊、生精膠囊、強(qiáng)龍益腎膠囊等中成藥，也有十一酸睪酮等雄激素藥物，本研究分析顯示，左旋肉堿聯(lián)合其他非特異性治療藥物可以較單獨(dú)應(yīng)用左旋肉堿更好地改善精子數(shù)量及活力。左卡尼汀聯(lián)合十一酸睪酮的應(yīng)用可以使少弱精子癥的男性患者在提高精液質(zhì)量的同時(shí)，亦可增加患者的性欲及性生活頻率，這對(duì)于提高患者的妊娠率可能具有一定的作用[18]；聯(lián)合其他多種中成藥物以補(bǔ)腎益精為治療原則，多采用補(bǔ)腎益精的中藥為主方，多數(shù)藥物可以舒張血管、促進(jìn)血液循環(huán)進(jìn)而發(fā)揮活血化瘀的效果，另外還通過(guò)溫補(bǔ)腎陽(yáng)、滋補(bǔ)腎陰、活血化瘀等功能，對(duì)男性不育癥進(jìn)行多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的治療以提高生殖系統(tǒng)功能、改善精液質(zhì)量的作用，這些中藥提取物對(duì)生殖系統(tǒng)具有良好的保護(hù)作用，能促進(jìn)睪丸生殖細(xì)胞正常發(fā)育[19-20]。本研究合并效應(yīng)分析說(shuō)明左卡尼汀口服液聯(lián)合多種非特異性生精藥物在提高男性精子數(shù)量和質(zhì)量方面的優(yōu)越性大于單一的服用左卡尼汀口服液。

本薈萃分析中采用的效應(yīng)指標(biāo)是通過(guò)統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，對(duì)于評(píng)定中每一項(xiàng)的觀察指標(biāo)分析還需要進(jìn)一步驗(yàn)證是否單獨(dú)符合顯著性差異，另外，分析中納入的各種聯(lián)合藥物種類還有待進(jìn)一步充實(shí)，我們還應(yīng)注意到，本分析的觀察時(shí)間選擇在治療后3月，而且精子質(zhì)量的提高并非在短時(shí)期內(nèi)可以確保受孕成功，因此，對(duì)于更長(zhǎng)時(shí)間的終點(diǎn)事件的觀察仍有待于大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)。

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(編輯 王 瑋)

L-carnitine alonevs. L-carnitine-based combination therapy on male infertility: aMeta-analysis

LI Jie, SUN Xiao-lei, LI Yue-yan, GAO Liang, GUO Mao-mao, CHEN Ren-fu

(Department of Urology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, China)

Objective To compare the clinical efficacy of L-carnitine therapy alone and L-carnitine-based combination therapy in improving semen quality of patients with oligo-astheno-teratozoospermia. Methods Databases such as Wanfang, CNKI, and Chinese Bio-medical Literature Database were searched. Studies were evaluated and extracted by two reviewers independently with designed extraction form. The indexes included pregnancy rate, sperm concentration, sperm motility and forward motility rate. Then different categories of efficacy evaluation were formulated using PEDro Scale. Data were analyzed with RevMan 5.2 software. Results A total of 8 studies involving 981 participants were included.Meta-analysis showed that compared to L-carnitine alone, L-carnitine-based combination therapy had a higher semen quality improving rate [OR=3.46, 95%CI(2.54, 4.72)]. Conclusion L-carnitine-based combination therapy can moderately improve semen quality and is effective in treating male infertility than L-carnitine alone.

L-carnitine; infertility; oligo-astheno-teratozoospermia; semen quality;Meta-analysis

2015-02-26

2015-04-16

陳仁富，主任醫(yī)師,副教授.E-mail：renfu-chen@yahoo.com

李節(jié)(1989-)，男(漢族)，住院醫(yī)師.研究方向：泌尿外科臨床研究.E-mail:lijie9336@163.com

時(shí)間：2015-05-08

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1374.R.20150508.0955.002.html

R698.2

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.011