陳 暉，蔣重和，湯 平，歐汝彪，曾健文，鄧向榮，周理林，黃馬平，李青青，劉秋玲，黃杰濱，謝克基

(1.廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院泌尿外科, 廣東廣州 510440;2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院泌尿外科,廣東廣州 510180;3.暨南大學(xué)附屬廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院泌尿外科，廣東清遠(yuǎn) 511500)

·臨床研究·

索利那新聯(lián)合鹽酸坦索羅辛治療神經(jīng)源性逼尿肌過度活動的臨床研究

陳 暉1,3，蔣重和3，湯 平2，歐汝彪2，曾健文3，鄧向榮2，周理林3，黃馬平1，李青青1，劉秋玲1，黃杰濱1，謝克基2

(1.廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院泌尿外科, 廣東廣州 510440;2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院泌尿外科,廣東廣州 510180;3.暨南大學(xué)附屬廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院泌尿外科，廣東清遠(yuǎn) 511500)

目的 探討M3受體阻滯劑索利那新聯(lián)合α1受體阻滯劑鹽酸坦索羅辛治療神經(jīng)源性逼尿肌過度活動療效和安全性。方法 采用前瞻性、多中心、單盲、隨機(jī)對照的試驗方法， 2011年12月至2014年8月，將172例神經(jīng)源性逼尿肌過度活動患者隨機(jī)分為試驗組和對照組，試驗組口服索利那新片5 mg/d和鹽酸坦索羅辛膠囊0.2 mg/d，對照組口服琥珀酸索利那新片5 mg/d和安慰劑， 記錄治療前，服藥后3月的尿失禁生活質(zhì)量評分表(I-QoL)、每次排尿量(導(dǎo)尿+自然排尿)、儲尿期膀胱逼尿肌最大壓力、膀胱順應(yīng)性、膀胱安全容量，并記錄相關(guān)不良事件并對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果 162例患者完成試驗，其中試驗組80例，對照組82例。服藥12周后，實驗組和對照組I-QoL、每次排尿量、儲尿期最大逼尿肌壓力、膀胱順應(yīng)性、膀胱安全容量分別為(68.21 ± 12.67，62.15 ± 15.63)、(380.56 ± 47.89，359.84 ± 59.42 )mL、(35.56 ± 18.94，42.32 ± 22.18)cmH2O、(7.38 ± 3.84,5.84 ± 4.12) mL/cmH2O、(225.65 ± 54.61，207.32 ± 48.56) mL，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00 1)。兩組間I-QoL、每次排尿量、儲尿期最大逼尿肌壓力、膀胱順應(yīng)性、膀胱安全容量比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.02，0.02，0.04，0.02，0.03)。結(jié)論 索利那新聯(lián)合鹽酸坦索羅辛服用較單一索利那新更能保護(hù)NDO患者上尿路功能和提高患者生活質(zhì)量，且副作用較少。

索利那新；鹽酸坦索羅辛；神經(jīng)原性逼尿肌過度活動；有效性；安全性

逼尿肌過度活動(detrusor overactivity,DO)指在充盈期尿動力學(xué)檢查過程中檢測到無抑制性膀胱逼尿肌收縮[1-2]。當(dāng)DO由神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起，稱為神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(neurological detrusor overactivity,NDO)。NDO 會導(dǎo)致患者膀胱輸尿管返流、腎積液、上尿路感染、腎結(jié)石、腎功能不全等危害生命的病理生理變化，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量、社交能力、勞動能力，甚至威脅患者的生命，給家庭和政府添加了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。

抗膽堿藥,特別是新一代M受體阻斷劑索利那新，以其較高的M受體亞型及膀胱組織選擇性，目前是治療NDO 的一線用藥[4-5]。而α1受體阻滯劑可以降低NDO患者膀胱出口阻力，顯著降低逼尿肌漏尿點壓力[6]。廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院、廣州市第一人民醫(yī)院、廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院3家醫(yī)院泌尿外科于2011年12月至2014年8月聯(lián)合進(jìn)行前瞻性、多中心、單盲、臨床隨機(jī)對照試驗，探討采用琥珀酸索利那新聯(lián)合鹽酸坦索羅辛治療NDO的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡>18歲；②有神經(jīng)系統(tǒng)損傷病史；③尿動力學(xué)檢查提示儲尿期膀胱逼尿肌壓力>40 cmH2O和/或膀胱逼尿肌順應(yīng)性<20 mL/cmH2O；④熟練掌握自家間歇導(dǎo)尿，并嚴(yán)格執(zhí)行飲水計劃；⑤簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重胃腸道疾病(包括中毒性巨結(jié)腸)、重癥肌無力或狹角性青光眼的患者；②妊娠、哺乳期或擬于近期懷孕的婦女；③嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；④體位性低血壓患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 本研究設(shè)計為前瞻性、單盲、隨機(jī)對照的多中心臨床試驗，采用分層區(qū)組隨機(jī)化分組。研究方案經(jīng)參與研究的三家醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。為了盡可能排除入選人群偏倚，本研究入選患者均為脊髓損傷慢性期患者。

1.2.2 治療方法 實驗組口服琥珀酸索利那新片5 mg/d和鹽酸坦索羅辛膠囊0.2 mg/d，對照組口服琥珀酸索利那新片5 mg/d和安慰劑，療程3個月。

1.2.3 療效指標(biāo) 記錄其治療前、治療后3月的尿失禁生活質(zhì)量評分表(I-QoL)、每次排尿量(導(dǎo)尿+自然排尿)、儲尿期膀胱逼尿肌最大壓力，膀胱順應(yīng)性，膀胱安全容量。

1.2.4 安全性指標(biāo) 監(jiān)測患者血壓，定期復(fù)查患者血尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、尿培養(yǎng)、心電圖、胸片，記錄治療期間所有不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

共入選患者172例，其中4例患者因聯(lián)絡(luò)方式改變失訪，3例患者費用問題未能繼續(xù)實驗，3例患者拒絕繼續(xù)接受治療。最終162例患者完成研究，其中實驗組80例，對照組82例。入選患者基本資料見表1，兩組病例的年齡、性別、脊髓損傷病程、脊髓損傷平面、脊髓損傷AIS分型、每次排尿量、尿失禁生活質(zhì)量評分、儲尿期膀胱逼尿肌最大壓力、膀胱順應(yīng)性及膀胱安全容量等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。為了盡可能排除入選人群偏倚，本研究入選患者均為脊髓損傷慢性期患者。

表1 兩組間患者基本資料比較

注：每次排尿量=自排尿量+導(dǎo)尿量

服藥12周后，試驗組和對照組I-QoL、每次排尿量、儲尿期最大逼尿肌壓力、膀胱順應(yīng)性、膀胱安全容量分別與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。兩組間I-QoL、每次排尿量、儲尿期最大逼尿肌壓力、膀胱順應(yīng)性、膀胱安全容量比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.02，0.02，0.04，0.02，0.03，表2)。

研究中，兩組間體位性低血壓、口干和便秘發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.67，0.96，0.23)，分別予調(diào)整患者體位、飲水計劃、開塞露物理通便等對癥處理后癥狀緩解，均完成試驗(表3)。

表2 治療后12周兩組間患者間療效比較

與本組術(shù)前相比，*P<0.001;每次排尿量=自排尿量+導(dǎo)尿量

表3 兩組治療后不良事件比較 (例)

3 討 論

NDO首要治療目標(biāo)是確保儲尿期和排尿期膀胱逼尿肌壓力處于安全范圍內(nèi)，從而最大程度保護(hù)患者腎臟功能[7-8]。

M受體阻滯劑是治療NDO一線用藥，其通過抑制副交感神經(jīng)釋放的乙酰膽堿和毒覃堿受體結(jié)合，避免M受體激活而引起膀胱逼尿肌的收縮[9]。PAK 等[10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，膀胱逼尿肌上主要分布有M受體的M2和M3亞型,雖然M2受體數(shù)量較多，但是直接介導(dǎo)逼尿肌收縮是M3受體，M2受體僅通過逆轉(zhuǎn)β腎上腺素能神經(jīng)介導(dǎo)的逼尿肌舒張來間接引起逼尿肌收縮。本研究示服藥3月后，試驗組和對照組儲尿期最大逼尿肌壓力分別較治療前降低(50.10%，39.06%)，膀胱順應(yīng)性增加(66.97%，52.08%)，膀胱安全容量增加(38.89%，21.50%)。

α1腎上腺素能受體廣泛的分布于膀胱底、膀胱頸、后尿道，在膀胱逼尿肌中占主導(dǎo)的亞型是α1D-AR，約占66%，α1腎上腺素能受體拮抗劑通過松弛膀胱頸后尿道的平滑肌，減少膀胱出口的阻力來緩解下尿路癥狀[11]。國內(nèi)李東等[12]在101例神經(jīng)源性膀胱排空障礙患者中應(yīng)用α1腎上腺素能受體阻滯劑，服藥12周后，患者排尿困難改善(最大尿道壓力從69.20 cmH2O下降到57.18 cmH2O，膀胱頸開放程度從6 mm增加到7.67 mm)。本研究中，治療后試驗組儲尿期最大逼尿肌壓力、膀胱順應(yīng)性及膀胱安全容量均優(yōu)于對照組(P=0.04，0.02，0.03)。可見，高選擇性M3受體阻滯劑聯(lián)合α1D-AR腎上腺素能受體拮抗劑一方面抑制儲尿期逼尿肌收縮，另一方面松弛尿道以降低排尿期膀胱出口阻力，從而最大程度保護(hù)NDO患者上尿路功能。

本研究中患者尿流動力學(xué)的改善也轉(zhuǎn)化為患者生活質(zhì)量的提高。試驗組和對照組治療后I-QoL較治療前增加(124.01%，97.99%)，但是試驗組I-QoL優(yōu)于對照組(68.21vs. 62.15，P=0.02)。

本研究中5例患者(3.09%)和6例患者(3.70%)分別出現(xiàn)口干和便秘，均低于托特羅定(10.4%～12.9%)和(6%～14.4%)[13-14]，原因在于選擇性毒覃堿M3受體拮抗劑的對膀胱的選擇性要高于唾液腺，更優(yōu)于其他抗膽堿藥，如托特羅定、奧昔布寧、達(dá)非那新和阿托品。

CARIGA等[15]報道高達(dá)57.1%的脊髓損傷患者慢性期出現(xiàn)體位性血壓,且多見于胸6脊髓水平以上損傷為主，主要原因是高位脊髓損傷引起神經(jīng)傳導(dǎo)通路中斷，導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂。因此，本研究中均建議試驗組患者服用鹽酸坦索羅辛?xí)r，在準(zhǔn)備站立或起床時動作應(yīng)緩慢，并密切監(jiān)測血壓，僅7頸段患者(4.32%)在康復(fù)治療中出現(xiàn)低血壓。

綜上所述，本研究顯示，M3受體阻滯劑和α1受體阻滯劑聯(lián)合服用較單一M3受體阻滯劑更能保護(hù)NDO患者上尿路功能和提高患者生活質(zhì)量，且副作用較少。

[1] ABRAMS P, CARDOZO L, FALLM,et al.The standardization of terminology in lower urinary tract function: report from the standardisation sub-committee of the International Continence Society[J]. Urology, 2003;61(1):37-49.

[2] SCHAFER W, ABRAMS P, LIAO L et al.Good urodynamic practices: uroflowmetry, filling cystometry,and pressure-flow studies [J]. Neurourol Urodyn 2002,21(3):261.

[3] TAWEEL WA, SEYAMR. Neurogenic bladder in spinal cord injury patients[J]. Res Rep Urol,2015,10(7):85-99.

[4] MADHUVRATA P, SINGH M, HASAFAZ, et al. Anticholinergic drugs for adult neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis [J]. Eur Urol,2012,62(5):816-830.

[5] 廖利民. 神經(jīng)泌尿?qū)W現(xiàn)狀與前景[J].中華泌尿外科雜志, 2004,25(9):646-648.

[6] LINSENMEYER TA,HORTON J,BENEVENTO J. Impact of alpha-blockers in men with spinal cord injury and upper tract stasis[J]. J spinal cord Med,2002,25(2):124-128.

[7] ST?HRER M, BLOK B, CASTRO-DIAZ D, et al. EAU guidelines on neurogenic lower urinary tract dysfunction[J]. Eur Urol,2009,56(1):81-88.

[8] 那彥群,葉章群,孫穎浩,等. 中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:287-288.

[9] MADHUVRATA P, SINGH M, HASAFA Z, et al. Anticholinergic drugs for adult neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur Urol,2012,62(5):816-830.

[10] PAK KJ, OSTROM RS, MATSUI M, et al. The M2-muscarinic receptor inhibits the development of streptozotocin-induced neuropathy in mouse urinary bladder[J]. J Pharmacol Exp Ther,2010,335(1):239-248.

[11] MARKIEWICZ W, JASIECKA A, BARSKI D, et al. The influence of doxazosin, an alpha1-adrenergic receptor antagonist on the urinary bladder contractility in pigs[J]. Pol J Vet Sci,2014,17(3):527-529.

[12] 李東,廖利民,胡洋,等. 應(yīng)用α受體阻斷劑治療神經(jīng)源性膀胱排空患者的療效和安全性[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報, 2009, 31(19):1839-1842.

[13] PARK J, CHUN JY, KIM JH, et al. A prospective, observational study to assess the association between dry mouth and solifenacin treatment in patients with overactive bladder syndrome[J]. Int Urol Nephrol, 2015,47(2):235-242.

[14] ABALLéA S, MAMAN K, THOKAGEVISTK K, et al. Cost effectiveness of mirabegron compared with tolterodine extended release for the treatment of adults with overactive bladder in the United Kingdom[J]. Clin Drug Investig,2015,35(2):83-93.

[15] CARIGA P,AHMED S,MATHIAS CJ. The prevalence and association of neck (coat-hanger) pain and orthostatic (postural) hypotension in human spinal cord injury[J]. Spinal cord,2002,40(2): 77- 82.

(編輯 王 瑋)

《現(xiàn)代泌尿外科雜志》微信平臺長期征稿

《現(xiàn)代泌尿外科雜志》微信平臺已經(jīng)建立，期待您的關(guān)注。請直接掃描下面的二維碼加關(guān)注，謝謝。

《現(xiàn)代泌尿外科雜志》微信平臺期待能夠有幸展示您的以下內(nèi)容(字?jǐn)?shù)暫時不限，至少提供清晰圖片一張，可以添加小視頻、音頻資料)：

1.泌尿外科科研人員及醫(yī)生的自我推介，充分展示您在臨床或科研工作中的風(fēng)采;

2.科研團(tuán)隊或科室介紹，使同仁更好地認(rèn)識您的團(tuán)隊和科室;

3.雜記類。那些不一定能撰寫進(jìn)學(xué)術(shù)論文的臨床經(jīng)驗、那些在腦海中閃現(xiàn)的靈感、那些成功與喜悅、那些教訓(xùn)與困惑、各種酸甜苦辣，您期待與同行交流分享的內(nèi)容;

4.會議通知、培訓(xùn)班啟事、新書咨詢等任何與學(xué)術(shù)相關(guān)的需要廣而告之的消息;

5.其他我們沒有想到，而您希望在《現(xiàn)代泌尿外科雜志》微信平臺展示與分享的內(nèi)容。

以上在微信平臺展示內(nèi)容投稿請發(fā)至郵箱xdmnwk@163．com，請您實名發(fā)送，并提供聯(lián)系手機(jī)和固定電話(編輯部在發(fā)表前將進(jìn)行審核與編輯，目前無收費，亦無稿酬)。

編輯部垂詢電話：029-82657054

The efficacy and safety of solifenacin combined with tamsulosin for neurological detrusor overactivity

CHEN Hui1,3, JIANG Chong-he3, TANG Ping2,OU Ru-biao2, ZENG Jian-wen3, DENG Xiang-rong2, ZHOU Li-lin3, HUANG Ma-ping1, LI Qing-qing1, LIU Qiu-ling1, HUANG Jie-bing1, XIE Ke-ji2

(1. Department of Urology, Guangdong Provincial Work Injury Rehabilitation Hospital, Guangzhou 510440; 2. Department of Urology, Guangzhou First Municipal People’s Hospital, Guangzhou 510180; 3. Department of Urology, People’s Hospital of Qingyan City, Jinan University, Qingyuan 511500, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of solifenacin combined with tamsulosin in the treatment of neurological detrusor overactivity. Methods A prospective, multicenter, single-blind and randomized controlled trial was conducted during Nov. 2011 and Aug. 2014. Patients with neurological detrusor overactivity were recruited and randomly divided into two groups. The experimental group (n=80) received solifenacin 5 mg/d plus tamsulosin 0.2 mg/d, while the control group (n=82) took solifenacin 5 mg/d plus placebo for three months. Primary outcomes were recorded, including I-QoL, voiding volume, maximum detrusor pressure, bladder compliance, safety bladder volume, and related adverse events. Results All parameters improved significantly compared to baseline 12 weeks after treatment. There were significant statistical difference between the two groups in I-QoL (68.21vs.62.15,P=0.02), voiding volume (380.56 mLvs. 359.84 mL,P=0.02), maximum detrusor pressure (35.56 cmH2Ovs.42.32 cmH2O,P=0.04), bladder compliance (7.38 mL/cmH2Ovs.5.84 mL/cmH2O,P=0.02), safety bladder volume (225.65 mLvs.207.32 mL,P=0.03). Conclusion Solifenacin combined with tamsulosin is more effective and safer than solifenacin alone for patients with neurological detrusor overactivity to protect renal function and improve quality of life.

neurological detrusor overactivity; solifenacin; tamsulosin; efficacy; safety

2015-03-24

2015-07-07

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項目(No.A2015251)；廣東省建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研項目(No.20152037)

陳暉(1977-)，男(漢族)，博士，副主任醫(yī)師。研究方向:神經(jīng)泌尿、尿失禁.E-mail: doc.chenhui@163.com

R69

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.005