劉鎮(zhèn) 古春花 彭智勇 梁建華 黃麗華 徐澤軍 鄭獻(xiàn)敏 徐連登陳偉軍

心臟的活動(dòng)是一個(gè)混沌的運(yùn)動(dòng)，心電時(shí)間序列的非線性動(dòng)力學(xué)數(shù)值指標(biāo)可反映心臟的總體動(dòng)態(tài)活動(dòng)特征[1]。Lyapunov指數(shù)是衡量系統(tǒng)非線性動(dòng)力學(xué)特征的一個(gè)重要的定量指標(biāo)，提取心電信號(hào)的混沌特征可用來(lái)研究心臟的動(dòng)態(tài)生理和病理狀態(tài)[2]。心電圖心電時(shí)間序列信號(hào)的提取簡(jiǎn)便、易重復(fù)、經(jīng)濟(jì)，可為臨床判斷心臟生理病理狀態(tài)的非動(dòng)力學(xué)特性的變化提供客觀的信息。Lyapunov指數(shù)是衡量系統(tǒng)非線性動(dòng)力學(xué)特征的重要定量指標(biāo)，提取心電時(shí)間序列信號(hào)（ECGTSS）的混沌特征可用來(lái)研究心臟的動(dòng)態(tài)生理和病理狀態(tài)[3]。但關(guān)于心血瘀阻型胸痹同步12導(dǎo)聯(lián)ECG-TSS的Lyapunov指數(shù)譜變化研究甚少，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月-2014年10月在本院就診的西醫(yī)診斷冠心病且中醫(yī)辨證為心血瘀阻型胸痹患者150例為觀察組，均符合中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院關(guān)于冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）活動(dòng)性胸悶、氣短、心絞痛發(fā)作；（2）靜息時(shí)心電圖有明顯的ST段壓低，T波不同程度倒置；（3）排除肥厚性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心臟病、慢性心力衰竭等；（4）排除嚴(yán)重肝腎功能異常、呼吸、消化等系統(tǒng)疾病及出血性疾病[4]。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥與臨床藥理》關(guān)于心血瘀阻型胸痹，即胸部刺痛、絞痛，固定不移，痛引肩背或臂內(nèi)側(cè)，胸悶，心悸不寧，唇舌紫暗，脈細(xì)澀[5]。心電圖診斷心肌缺血，心前區(qū)憋悶疼痛和冠心病或心肌缺血的病史≥6個(gè)月，年齡30~85歲，均簽署知情同意書(shū)者。選取在本院同期體檢的80例健康體檢者為對(duì)照組。兩組患者年齡、吸煙史、體重質(zhì)量指數(shù)（IBM）、血壓、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法 全部受試者均行心電圖檢查，取仰臥位，靜息5 min行標(biāo)準(zhǔn)同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖（頻率250 Hz，1 min）采集。嚴(yán)格按照12導(dǎo)聯(lián)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接法操作要求，獲取12導(dǎo)聯(lián)心電圖信號(hào)，提取ECG-TSS。相空間重構(gòu)及Lyapunov指數(shù)的計(jì)算采用MATLAB程序。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組比較最大Lyapunov指數(shù)譜變化，繪制ECG-TSS相空間重構(gòu)圖和Lyapunov指數(shù)譜變化曲線圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)采用（±s）表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

根據(jù)ECG-TSS相空間重構(gòu)圖和Lyapunov指數(shù)譜變化曲線圖，觀察組同步12導(dǎo)聯(lián)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVR、aVL、aVF、V1~V6）ECG-TSS的最大Lyapunov指數(shù)均明顯低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表2。

3 討論

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖信號(hào)的最大Lyapunov指數(shù)比較（x-±s）

圖1 Ⅱ?qū)?lián) Lyapunov指數(shù)譜變化曲線圖注：在有限維的相空間重構(gòu)系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)，通過(guò)最小二乘法擬合采集重構(gòu)動(dòng)力學(xué)切映射，切映射計(jì)算Lyapunov指數(shù)，形成指數(shù)譜，提示Lyapunov指數(shù)隨時(shí)間演變規(guī)律，其中冠心病最大Lyapunov指數(shù)明顯減少，混沌特性減弱

圖2 冠心病Ⅱ?qū)?lián)時(shí)間序列相空間重構(gòu)圖注：以Xn為橫坐標(biāo)，Xn+γ為縱坐標(biāo)構(gòu)成二維相空間，呈混亂而無(wú)序狀態(tài)，即混沌特性變化，γ確定以計(jì)算Lyapunov指數(shù)，后者反映混沌特性程度

心電圖是利用心電圖機(jī)從體表記錄心臟每一心電周期所產(chǎn)生電活動(dòng)變化的曲線圖形，已經(jīng)成為臨床心臟病診斷的必不可少的首選方法。從理論上講，心電活動(dòng)可反映不同周期心臟活動(dòng)狀態(tài)，但實(shí)際上，心電活動(dòng)在心電圖上的表現(xiàn)往往沒(méi)有一個(gè)直觀的可反映心電活動(dòng)狀態(tài)的敏感性指標(biāo)，因而不能最大限度地發(fā)揮心電圖應(yīng)有的作用，在臨床上使用心電圖對(duì)某些心臟疾患的診斷準(zhǔn)確率并不高，特別是早期隱性冠心病，心電圖圖形變化常常沒(méi)有明顯改變，易導(dǎo)致延誤診斷[6]。許多學(xué)者已致力于心電圖的進(jìn)一步深入研究，以期發(fā)現(xiàn)反映心臟活動(dòng)狀態(tài)的更多信息[7]。近年來(lái)，基于混沌理論的非線性時(shí)間序列分析目前在許多領(lǐng)域都引起了廣泛的興趣，隨著非線性動(dòng)力學(xué)研究的深入，特別是非線性動(dòng)力學(xué)在生物醫(yī)學(xué)工程中的應(yīng)用的研究，為人們了解心臟活動(dòng)狀態(tài)提供了新方法[8]。相關(guān)研究表明，心臟的活動(dòng)是一個(gè)混沌的運(yùn)動(dòng)。心電時(shí)間序列的非線性動(dòng)力學(xué)數(shù)值指標(biāo)可反映心臟的總體動(dòng)態(tài)活動(dòng)特征，而Lyapunov指數(shù)是反映非線性系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)特征的重要參數(shù)，可利用它來(lái)研究心臟的動(dòng)態(tài)活動(dòng)狀態(tài)?；煦缡侵复_定性系統(tǒng)中出現(xiàn)的一種貌似無(wú)規(guī)則的、類(lèi)似隨機(jī)的現(xiàn)象[9]?；煦缦到y(tǒng)的基本特點(diǎn)就是系統(tǒng)對(duì)初始值的極端敏感性，在非線性動(dòng)力學(xué)中，混沌是服從確定的非線性動(dòng)力學(xué)方程但具有隨機(jī)性的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)?；煦缋碚摚–haos theory）目的是要揭示貌似隨機(jī)的現(xiàn)象背后可能隱藏的簡(jiǎn)單規(guī)律，以求發(fā)現(xiàn)一大類(lèi)復(fù)雜問(wèn)題普遍遵循的共同規(guī)律。Lyapunov指數(shù)是描寫(xiě)動(dòng)力系統(tǒng)狀態(tài)演變的一個(gè)量化指標(biāo)，它是量度該系統(tǒng)相空間中鄰近軌線之間的發(fā)散速率，是反映對(duì)初始值的敏感程度的，反映系統(tǒng)中兩個(gè)相差無(wú)幾的初始值所產(chǎn)生的軌跡，隨著時(shí)間的推移按指數(shù)方式分離的發(fā)散程度，是衡量系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)特征的一個(gè)重要的定量指標(biāo)[10]?；煦缋碚摫粡V泛地應(yīng)用于自然科學(xué)和社會(huì)科學(xué)的許多領(lǐng)域，解釋了許多過(guò)去無(wú)法理解的現(xiàn)象，在生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域混沌理論也得到廣泛應(yīng)用。人體內(nèi)生理、生化過(guò)程是一種非線性動(dòng)力過(guò)程，具有耗散結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，體現(xiàn)出明顯的混沌特征。因此，對(duì)人體信息的提取和分析用非線性方法會(huì)得到更真實(shí)、準(zhǔn)確的結(jié)果。非線性動(dòng)力學(xué)對(duì)生物醫(yī)學(xué)信號(hào)的分析主要依據(jù)生物醫(yī)學(xué)信號(hào)在不同時(shí)刻之值構(gòu)成的相空間（即重構(gòu)相空間），該理論認(rèn)為，對(duì)于決定系統(tǒng)長(zhǎng)期演化的任一變量的時(shí)間演化，均包含了系統(tǒng)所有變量長(zhǎng)期演化的信息。因此，可通過(guò)利用系統(tǒng)長(zhǎng)期演化的任一變量時(shí)間序列來(lái)研究系統(tǒng)的混沌行為。非線性復(fù)雜系統(tǒng)中包含多個(gè)變量，但通常情況下只能觀察到其中某一分量的離散樣序列[11]。相空間重構(gòu)可利用這一序列對(duì)非線性系統(tǒng)進(jìn)行還原，Takens定理認(rèn)為，根據(jù)一個(gè)變量的時(shí)間序列可以重構(gòu)系統(tǒng)相空間[12]。因?yàn)闀r(shí)間序列本身蘊(yùn)藏了參與動(dòng)力系統(tǒng)的全部變量的有關(guān)信息，通過(guò)考察觀測(cè)到的變量分量，將它在某些固定的時(shí)間延遲點(diǎn)上的觀測(cè)量看成新的坐標(biāo)，以形成一個(gè)多維狀態(tài)空間，即重構(gòu)的相空間。相空間重構(gòu)的基本方法有3種，分別是時(shí)間延遲法、導(dǎo)數(shù)法、基本分量坐標(biāo)法。近期研究表明，心動(dòng)周期信號(hào)的混沌特征能夠利用Lyapunov指數(shù)反映相對(duì)分散度、分維數(shù)、混沌度，并定量表征不穩(wěn)定性、變化復(fù)雜性、自仿射性以及寬帶譜特征[13]。對(duì)估計(jì)某些疾病的嚴(yán)重性來(lái)說(shuō)，混沌特征參數(shù)是比現(xiàn)有的功率譜參數(shù)更敏感的指標(biāo)。心臟的電活動(dòng)表現(xiàn)出明顯的混沌動(dòng)力學(xué)特性。提取心電信號(hào)的混沌特征可用來(lái)研究心臟的動(dòng)態(tài)生理和病理狀態(tài)。Lyapunov指數(shù)是一個(gè)非常重要的非線性動(dòng)力學(xué)特征參數(shù)。對(duì)于n維系統(tǒng)，其n維相空間就有n個(gè)Lyapunov指數(shù)，構(gòu)成Lyapunov指數(shù)譜，它們分別表示軌道在相空間不同方向的發(fā)散性。對(duì)于系統(tǒng)是否存在動(dòng)力學(xué)混沌，可以從最大Lyapunov指數(shù)是否大于零非常直觀的判斷出來(lái)。在Lyapunov指數(shù)小于零的方向上軌線收縮，運(yùn)動(dòng)穩(wěn)定，對(duì)于初始值不敏感；而在Lyapunov指數(shù)為正的方向上，軌道迅速分離，對(duì)初始值敏感[14]。一個(gè)正的Lyapunov指數(shù)，意味著在系統(tǒng)相空間中，無(wú)論初始兩條軌線的間距多么小，其差別都會(huì)隨著時(shí)間的演化而成指數(shù)率的增加以致達(dá)到無(wú)法預(yù)測(cè)，這就是混沌現(xiàn)象。心臟活動(dòng)并非絕對(duì)的周期節(jié)律，而是存在微小的漲落，稱之為心率變異（heart rate variability， HRV），HRV的改變與心血管疾病有密切的關(guān)系，研究證實(shí)，心血管是一個(gè)復(fù)雜的非線性動(dòng)力系統(tǒng)，在研究這些變異信號(hào)時(shí)，采用非線性動(dòng)力學(xué)方法能夠?qū)@一系統(tǒng)進(jìn)行準(zhǔn)確而定量地描述和分析，這是混沌理論在心電學(xué)研究中的具體應(yīng)用。在生理狀態(tài)下，心臟活動(dòng)表現(xiàn)出明顯的混沌特性，但在各種病理因素的作用下，心臟活動(dòng)的混沌特性必然受到影響，目前的許多研究已證實(shí)混沌定量分析指標(biāo)能夠反映心肌缺血后心臟活動(dòng)混沌狀態(tài)的改變。時(shí)間序列最直觀的表達(dá)形式是線圖，它可以呈現(xiàn)觀測(cè)值的趨勢(shì)，反映方差的穩(wěn)定性，還能提示有無(wú)周期性存在；借助狀態(tài)空間的方式，可以從時(shí)間序列的變量中獲取更為豐富的相空間信息。心率變化時(shí)間序列的混沌信息，表征著不同的時(shí)刻時(shí)序取值相關(guān)關(guān)系的演變規(guī)律、變量值大小與其變化速度相關(guān)關(guān)系的演變規(guī)律及相鄰時(shí)刻取值變化速度相關(guān)關(guān)系的演變規(guī)律，而這些規(guī)律在時(shí)序的普通線圖中難以辨識(shí)，傳統(tǒng)的線性信號(hào)處理方法在處理混沌信號(hào)時(shí)顯得無(wú)能為力，必須依賴混沌理論加以分析利用，才能發(fā)揮更大的效能[15]。心臟電活動(dòng)具有混沌動(dòng)力學(xué)特性，通過(guò)提取ECG-TSS進(jìn)行非線性動(dòng)力學(xué)分析，能夠反映心臟的總體動(dòng)態(tài)活動(dòng)特征。提取ECG-TSS，操作簡(jiǎn)便、易重復(fù)、經(jīng)濟(jì)，為臨床客觀評(píng)價(jià)心臟生理病理狀態(tài)具有指導(dǎo)意義。Lyapunov指數(shù)為ECG-TSS的非線性動(dòng)力學(xué)定量指標(biāo)，能反映心臟系統(tǒng)的混沌特征，混沌系統(tǒng)中至少含有一個(gè)非負(fù)數(shù)的Lyapunov指數(shù)。目前有關(guān)心臟系統(tǒng)混沌特征的研究主要集中在心率變異性的應(yīng)用[16]，對(duì)ECG-TSS的非線性動(dòng)力學(xué)特征研究罕見(jiàn)報(bào)道。心血瘀阻型胸痹患者的心電時(shí)間序列信號(hào)的混沌動(dòng)力學(xué)特性發(fā)生改變，胸痹患者的Lyapunov指數(shù)較正常人群明顯降低，提示冠心病患者的混沌耗散結(jié)構(gòu)降低[17]。為進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果，進(jìn)而揭示心血瘀阻型胸痹患者非線性動(dòng)力學(xué)特性的變化，需擴(kuò)大樣本獲得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以證實(shí)前期預(yù)測(cè)。

本研究擬選取150例心血瘀阻型胸痹患者及80例健康體檢患者，檢測(cè)常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖以獲得心電時(shí)間序列信號(hào)，通過(guò)MATLAB程序計(jì)算Lyapunov指數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，繪制Lyapunov指數(shù)變化曲線，比較分析其差異，以揭示心血瘀阻型胸痹患者的非線性動(dòng)力學(xué)特征的變化，為冠心病的中醫(yī)辨證提供可靠的理論依據(jù)，為探討冠心病中醫(yī)的混沌內(nèi)涵特性提供新的思路和方法，為臨床早期診斷和預(yù)測(cè)冠心病提供客觀的診斷依據(jù)，進(jìn)而獲得廣泛的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益。結(jié)果顯示，心血瘀阻型胸痹患者ECG-TSS混沌動(dòng)力學(xué)特性發(fā)生改變，Lyapunov指數(shù)較對(duì)照組明顯降低，初步證實(shí)心血瘀阻型胸痹具有非線性動(dòng)力學(xué)變化特征。通過(guò)同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖采集ECG-TSS，經(jīng)MATLAB程序計(jì)算Lyapunov指數(shù)，繪制Lyapunov指數(shù)隨時(shí)間變化曲線，經(jīng)Lorentz方程及Rossler方程等標(biāo)準(zhǔn)模型驗(yàn)證，Lyapunov指數(shù)變化曲線與公認(rèn)數(shù)值相一致[18]。在相空間中，吸引子于同一方向膨脹，其他方向折疊，隨著時(shí)間演變，最終形成奇異吸引子。以Xn作為橫坐標(biāo)，Xn+γ作為縱坐標(biāo)繪制時(shí)間序列相空間重構(gòu)圖，在計(jì)算Lyapunov指數(shù)時(shí)，γ值的確定具有重要的意義，其中γ值過(guò)小時(shí)，Xn與Xn+γ值相近，相圖中吸引子壓縮于對(duì)角線附近，γ值過(guò)大時(shí)，Xn與Xn+γ值相近，相圖中吸引子折疊或畸形，γ值=3時(shí)，相圖中吸引子被充分展現(xiàn)。心臟組織空間結(jié)構(gòu)呈非均勻性分布，電位改變是心肌細(xì)胞電活動(dòng)疊加，此外，心臟冠脈、靜脈、血管束、肌腱、纖維束和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等心臟結(jié)構(gòu)自相似和類(lèi)分形解剖結(jié)構(gòu)是心臟電活動(dòng)呈混沌特征的主要原因[8]。

中醫(yī)辨治體系對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和把握符合非線性動(dòng)力學(xué)特征，具有混沌理論內(nèi)涵。準(zhǔn)確把握中醫(yī)辨證實(shí)質(zhì)，成為帶動(dòng)中醫(yī)學(xué)治則治法和研究方法創(chuàng)新的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。但中醫(yī)學(xué)證候的高階多維的非線性結(jié)構(gòu)妨礙了對(duì)其科學(xué)內(nèi)涵的闡釋，長(zhǎng)期以來(lái)，許多學(xué)者致力于揭示中醫(yī)混沌內(nèi)涵理論的研究，由于缺乏可信度較高的數(shù)據(jù)和定量指標(biāo)，以至于中醫(yī)辨治體系的混沌內(nèi)涵未被發(fā)掘。利用混沌動(dòng)力學(xué)分析可最大程度避免中醫(yī)辨治中的主觀因素，Lyapunov指數(shù)可為中醫(yī)辨治體系的量化、準(zhǔn)確化提供更為科學(xué)的解決方法。心血瘀阻型冠心病患者混沌力學(xué)變化的可能機(jī)制為，健康人心電時(shí)間序列所產(chǎn)生的Lyapunov指數(shù)具有空間分布特性，表明人類(lèi)心臟電活動(dòng)的混沌特性，且健康人的Lyapunov指數(shù)譜較冠心患者更大，這表明在心肌缺血的情況下，心電活動(dòng)的混沌動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，混沌程度下降，提示最大Lyapunov指數(shù)能夠反映中醫(yī)辨治體系的混沌特征。ECG-TSS的最大Lyapunov指數(shù)可為心血瘀阻型胸痹中醫(yī)辨治提供客觀指導(dǎo)。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)心血瘀阻型胸痹患者同步12導(dǎo)聯(lián)ECG-TSS的最大Lyapunov指數(shù)譜分析，反映了冠心病患者混沌特性變化趨勢(shì)，可為進(jìn)一步探討冠心病中醫(yī)的混沌內(nèi)涵特性提供新的思路和方法。

[1]宋晉忠，嚴(yán)洪，許志，等.基于心電圖的心肌缺血非線性分析[J].北京生物醫(yī)學(xué)工程，2011，30（2）：146-149.

[2]劉娜，趙進(jìn)軍，王曉明，等.50步混沌強(qiáng)度在冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)治療前后的改變及其臨床意義[J].血栓與止血學(xué)，2012，18（3）：116-119.

[3]楊偉，朱燦焰.基于混沌系統(tǒng)的心電圖信號(hào)分類(lèi)檢測(cè)方法[J].通信技術(shù)，2011，44（2）：125-127.

[4]付長(zhǎng)庚，高鑄燁，王培利，等.冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（9）：1285-1286.

[5]林慧娟，王翠萍.養(yǎng)心通脈膏外敷治療胸痹（冠心病心絞痛）的臨床研究[J].中藥新藥與臨床藥理，1996，7（2）：14-16.

[6] Elif Derya übeyli. Adaptive neuro-fuzzy inference system for classification of ECG signals using Lyapunov exponents[J]. Computer Methods and Programs in Biomedicine，2009，93（3）：313-321.

[7] Elif Derya übeyli. Recurrent neural networks employing Lyapunov exponents for analysis of ECG signals[J]. Expert Systems with Applications，2010，37（2）：1192-1199.

[8] Elif Derya übeyli. Statistics over features of ECG signals[J]. Expert Systems with Applications，2009，36（5）：8758-8767.

[9] Vafaie M H， Ataei M， Koofigar H R. Heart diseases prediction based on ECG signals’ classification using a genetic-fuzzy system and dynamical model of ECG signals[J]. Biomedical Signal Processing and Control，2014，14（2）：291-296.

[10] Abawajy J H， Kelarev A V， Chowdhury M. Multistage approach for clustering and classification of ECG data[J]. Computer Methods and Programs in Biomedicine，2013，112（3）：720-730.

[11] Derya Y?lmaz， Nihal Fatma Güler. Analysis of the Doppler signals using largest Lyapunov exponent and correlation dimension in healthy and stenosed internal carotid artery patients[J]. Digital Signal Processing，2010，20（2）：401-409.

[12]白建軍，山方，郭盟，等.心電模型中的混沌特性研究[J].電腦知識(shí)與技術(shù)，2012，8（7）：1644-1647，1653.

[13] Ayyoob Jafari. Sleep apnoea detection from ECG using features extracted from reconstructed phase space and frequency domain[J].Biomedical Signal Processing and Control，2013，8（6）：551-558.

[14] Yang X D， Du S D， Ning X B， et al. Mass exponent spectrum analysis of human ECG signals and its application to complexity detection[J].Physica A： Statistical Mechanics and Its Applications，2008，387（1）：3546-3554.

[15] Wang J S， Chiang W C， Hsu Y L， et al. ECG arrhythmia classification using a probabilistic neural network with a feature reduction method[J]. Neurocomputing，2013，116（20）：38-45.

[16] Chen C K， Lin C L， Chiang C T， et al. Personalized information encryption using ECG signals with chaotic functions[J]. Information Sciences，2012，193（15）：125-140.

[17] Thomas M， Das M K， Ari S. Automatic ECG arrhythmia classification using dual tree complex wavelet based features[J]. AEU-International Journal of Electronics and Communications，2015，69（4）：715-721.

[18] Orhan U. Real-time CHF detection from ECG signals using a novel discretization method[J]. Computers in Biology and Medicine，2013，43（10）：1556-1562.