侯大標(biāo) 羅斯敏 蔣笑 吳文銳 馮仕彪 查振剛

隨著人口老齡化社會(huì)的到來，膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMO）是嚴(yán)重影響中老年女性生活質(zhì)量的兩個(gè)常見疾病。KOA與PMO兩者雖各自存在不同的病因和病理變化，但他們同屬與年齡相關(guān)的退行性病變[1]。目前KOA與PMO是否存在聯(lián)系？KOA能否影響絕經(jīng)后人群的骨密度？兩者關(guān)系是近年來研究熱點(diǎn)，但仍未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。本文通過Lequesne指數(shù)（Lequesne index）測試得分的高低來評(píng)判絕經(jīng)后女性KOA嚴(yán)重程度，分析和比較絕經(jīng)后正常人群以及不同程度KOA患者骨密度及骨代謝指標(biāo)變化規(guī)律，從而獲得KOA的發(fā)生發(fā)展對絕經(jīng)后人群骨密度的影響機(jī)制，明確兩者關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組病例為2013年10月-2014年12月自愿參加暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥物試驗(yàn)入組初篩及參加本課題研究的自愿者，共166例絕經(jīng)后女性，其中本院確診KOA患者60例，非KOA患者106例。所有女性通過雙能X線吸收法測定骨密度以及拍攝膝關(guān)節(jié)站立位X線片并抽取空腹血測骨代謝指標(biāo)（BAP，CTX-1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選者既往未接受抗骨質(zhì)疏松治療；（2）KOA患者均為本院首次確診且既往未接受過治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往吸煙、膝關(guān)節(jié)外傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、糖尿病等其他影響骨代謝的疾病史；（2）存在腰椎及其他干擾行走測試性疾??；（3）3個(gè)月內(nèi)使用過激素類藥物，2周內(nèi)使用過止痛藥物；（4）不同意參加測試者、無法正確理解測試內(nèi)容以及不能完成測試者。

1.2 方法

1.2.1 Lequesne測試 對所有入組對象均進(jìn)行Lequesne指數(shù)測試，由本院2名培訓(xùn)合格且經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作。所有測試均在同一地點(diǎn)及測試條件下進(jìn)行。Lequesne指數(shù)評(píng)分表由3個(gè)部分組成：第1部分為疼痛或不適的評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高則疼痛的臨床癥狀越重，分?jǐn)?shù)范圍0~8分；第2部分為行走距離的評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高則行走困難越嚴(yán)重，分?jǐn)?shù)范圍1~8分；第3部分為每日活動(dòng)能力的評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高則活動(dòng)能力越受限，分?jǐn)?shù)范圍0~8分?？偡衷礁咛崾静∏槌潭群凸δ軤顟B(tài)情況越嚴(yán)重[2]。按總得分在0~1分（不包括1分），1~4分、5~7分、8~24分為正常、輕、中、重組。

1.2.2 骨密度測量 采用Lunar Prodigy DXA骨密度儀（美國GE公司）。本研究166例女性均測量左側(cè)股骨近端和腰椎L1~4的骨密度。

1.2.3 骨代謝指標(biāo)的測定 試劑盒由英國IDS公司提供，采用ELISA法對骨特異性堿性磷酸酶（BAP）和Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽（CTX-1）進(jìn)行測定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）的形式表示，正常組和KOA組中骨密度減低及患骨質(zhì)疏松癥人數(shù)之和（即T值≤-1人數(shù)）占各組總數(shù)的比的分析用 字2檢驗(yàn)，不同分組數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析（one way ANOVA），P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組Lequesne指數(shù)測試得分情況 依據(jù)Lequesne指數(shù)測試得分為輕、中、重及正常組的一般情況，見表1。

表1 Lequesne指數(shù)測試得分情況(x-±s) 分

2.2 T≤-1人數(shù)的比較 正常組骨密度減低及患骨質(zhì)疏松癥人數(shù)之和（即T≤-1）占各組總數(shù)比值高于KOA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 正常組和KOA組中骨密度減低及患骨質(zhì)疏松癥人數(shù)之和（即T≤-1人數(shù)）占各組總數(shù)的比

2.3 各組骨密度的比較 四組左側(cè)股骨近端和腰椎骨密度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從正常組到Lequesne評(píng)分為輕、中組，骨密度的值是遞增的，評(píng)分為重組中患者骨密度明顯降低，中組與其他三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中組明顯高于其他三組，見表3。

2.4 骨代謝指標(biāo)的比較 各組BAP比較，正常組與輕組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但正常組和輕組分別與后兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不同分組中BAP值大小順序?yàn)椋赫＝M、輕組>中組>重組。

CTX-1進(jìn)行組間比較，中、重組兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但中組和重組分別與前兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同分組中CTX-1高低順序?yàn)椋赫＝M>輕組>中組、重組，見表3。

表3 各組腰椎、左股骨近端骨密度及骨代謝指標(biāo)比較（x-±s）

3 討論

目前，學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)對KOA和PMO是否存在相關(guān)性尚無定論，有學(xué)者認(rèn)為骨質(zhì)疏松可能是KOA發(fā)生發(fā)展的主要致病因素之一，也有學(xué)者認(rèn)為KOA的發(fā)生能阻礙絕經(jīng)后女性骨量的丟失[3]。然而也有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者并不存在明顯相關(guān)性[4]。既往國內(nèi)外研究兩者關(guān)系時(shí)，主要是依據(jù)影像學(xué)的輕重程度來對KOA患者進(jìn)行分組的，由于影像學(xué)嚴(yán)重的程度有時(shí)和臨床癥狀不相符，此分類方法亦未能充分考慮到患者實(shí)際的行走距離、活動(dòng)能力等直接對骨代謝有重要影響的因素，這可能是研究領(lǐng)域內(nèi)出現(xiàn)不同結(jié)論的原因之一。Lequesne指數(shù)是由法國學(xué)者在上世紀(jì)70年代最先提出并用于評(píng)估KOA患者的病情程度和功能狀態(tài)的評(píng)分量表之一，黎春華等[5]研究發(fā)現(xiàn)，中文版Lequesne 指數(shù)在KOA患者評(píng)估中具有良好的評(píng)價(jià)者間信度。本文通過Lequesne評(píng)分進(jìn)行分組研究KOA與骨密度的關(guān)系并根據(jù)相關(guān)骨代謝指標(biāo)在各組中的變化情況進(jìn)一步明確兩者是否存在內(nèi)在聯(lián)系，國內(nèi)外少有相關(guān)的研究報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，正常組中骨密度減低及患骨質(zhì)疏松癥人數(shù)之和占各組總數(shù)比值高于KOA組（P<0.05），提示KOA的發(fā)生發(fā)展在一定程度上阻礙絕經(jīng)后女性骨量的減低。經(jīng)分析股骨近端及腰椎骨密度值在不同分組之間的差異及內(nèi)在聯(lián)系，可以發(fā)現(xiàn)，骨密度值在前三組間是遞增的，重組中又明顯減低，可進(jìn)一步提示早、中期KOA能阻礙絕經(jīng)后女性骨量減低，并減緩PMO的發(fā)展。

在眾多骨代謝指標(biāo)中BAP和CTX-1分別反映骨的形成和骨的吸收。BAP主要由成骨細(xì)胞合成并集中在骨化部位，當(dāng)體內(nèi)維生素D缺乏時(shí)，骨鈣化不足，成骨細(xì)胞活躍，BAP含量和活性升高，有利于骨的形成[6]。CTX-1是一種只存在于骨骼I型膠原C末端的多肽，與其他膠原無交叉反應(yīng)，是骨骼降解后的一種終產(chǎn)物[7]，其含量的高低間接反映骨的吸收情況。本研究中，在正常組中CTX-1值明顯高于KOA輕、中組，并且在正常組到中組之間遞減，提示骨的吸收能力隨著KOA加重而減弱。另外，正常組和輕組中反應(yīng)骨形成的特異性指標(biāo)BAP無明顯差異（P>0.05），因此可以初步明確骨吸收的減慢是引起輕組患者的骨密度高于正常組的原因，進(jìn)而本研究推斷絕經(jīng)后輕度KOA患者能在某種程度上通過阻礙骨吸收來增加骨密度，延緩骨質(zhì)疏松的到來。但是比較中組和重組中CTX-1的含量并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但重組中BAP的值卻明顯低于中組（P<0.05），進(jìn)而推斷骨形成減慢是造成絕經(jīng)后重度KOA患者骨密度低于中組的主要原因。另外，BAP值在KOA輕、中、重組中依次遞減，提示KOA的加重會(huì)影響骨的形成。筆者通過分析Lequesne測試得分情況（表1）及長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，KOA患者早期癥狀為上下樓梯時(shí)的疼痛，以下樓為甚，行走距離往往早期不會(huì)受累，中晚期可見關(guān)節(jié)軟骨磨損、骨贅形成、關(guān)節(jié)間隙變窄等，嚴(yán)重影響患者正常生活，甚至部分重度KOA的患者，行走困難，長期臥床。因而進(jìn)一步推斷KOA嚴(yán)重性與骨形成存在負(fù)性關(guān)系，并與運(yùn)動(dòng)減少有關(guān)。

現(xiàn)已明確KOA及骨密度都是受年齡、性別、雌激素、創(chuàng)傷、生活環(huán)境、生活方式、運(yùn)動(dòng)、基因等多因素共同影響[8-11]。本研究中已排除了藥物、吸煙以及創(chuàng)傷等其他對骨密度及骨代謝的影響因素，并且采用的是主觀評(píng)分情況來分組，更符合患者實(shí)際生活狀況，因此依據(jù)Lequesne指數(shù)評(píng)分分組來研究KOA和骨密度關(guān)系時(shí)，具有一定的價(jià)值。

綜上所述，本研究初步明確KOA是通過對骨形成和骨吸收雙重作用來影響絕經(jīng)后女性骨密度，并得出KOA發(fā)生發(fā)展可能會(huì)抑制骨的吸收從而阻礙絕經(jīng)后人群骨量丟失的結(jié)論。但由于時(shí)間、研究經(jīng)費(fèi)有限、樣本量不足以及沒有進(jìn)行多中心研究等情況，研究結(jié)果存在一定局限性。期望今后開展更深入全面的臨床及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究來加以克服。

[1]劉維嘉，黃有榮，潘能富，等.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14（2）：129-131.

[2] Lequesne M G. The algofonctionnal indices for hip and knee osteoarthtritis[J].J Rheumatol， 1997， 24（4） ： 779-781.

[3]趙璽，趙文，彭海洲，等.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥伴骨關(guān)節(jié)炎骨量及骨代謝的研究[J].中國矯形外科雜志，2013，21（19）：1937-1939.

[4] Hakan Atalar ，Burcu Yanik ，Burcin Ozcakar，et al.Bone mineral density is not related to severity of osteoarthritis in the knee in postmenopausal women[J].Rheumatol Int，2008，28（14）：233-236.

[5]黎春華，郭燕梅，陳蔚，等.中文版Lequesne指數(shù)在膝骨關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)中的評(píng)價(jià)者間信度[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2010，16（6）：554-555.

[6]王蕾蕾，蘇學(xué)云，李華柏，等.骨堿性磷酸酶（BAP）酶聯(lián)免疫吸附分析方法的建立及初步應(yīng)用[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2014，21（3）：325-327.

[7] Hansdottir H， Franzson L， Prestwood K， et a1. The effect of raloxifene on markers of bone turnover in older women living in longterm care facilities[J]. J Am Geriatr Soc， 2004，52（15）：779-783.

[8] Loeser R F.Aging processes and the development of osteoarthritis[J].Curr Opin Rheumatol，2013，25（12）：108-113.

[9] Gun-Il Im，Oh-Jin Kwon，Chang Hee Kim，et al.The relationship between osteoarthritis of the knee and bone mineral density of proximal femur： a cross-sectional study from a korean population in women[J].Clinics in Orthopedic Surgery， 2014，6（15）：420-425.

[10] Bay-Jensen A C，Slagboom E，Chen-An P，et al.Role of hormones in cartilage and joint metabolism： understanding an unhealthy metabolic phenotype in osteoarthritis[J]. Menopause，2013，5（36）：578-586.

[11]劉景鋒，馮永洪，盧國樑，等.唑來膦酸對骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（21）：19-22.