達(dá)其偉，唐景暉，尚可儒，王春燕，唐宗忠，曹治統(tǒng)，王麗萍，黨永生

(1.武威市涼州區(qū)第三人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕科，甘肅 蘭州 730000)

·臨床研究·

黃芪桂枝五物湯加減內(nèi)服、熏蒸聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎30例*

達(dá)其偉1，唐景暉1，尚可儒1，王春燕2，唐宗忠1，曹治統(tǒng)1，王麗萍2，黨永生1

(1.武威市涼州區(qū)第三人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕科，甘肅 蘭州 730000)

目的：觀察黃芪桂枝五物湯加減內(nèi)服、熏蒸聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：將60例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。對(duì)照組給予甲氨蝶呤片、來氟米特片、雷公藤多苷片和雙氯芬酸鈉緩釋膠囊等西藥口服治療。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用黃芪桂枝五物湯(生黃芪、桂枝、熟地黃、枸杞子、川續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、蒼術(shù)、威靈仙、透骨草、制附子、炙穿山甲、蛇床子、白芍、知母、生姜、大棗、炙甘草)加減口服、熏蒸治療。兩組均以8 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程后判定療效。治療期間囑患者適當(dāng)休息，并給予適當(dāng)教育、心理調(diào)整。結(jié)果：治療組治療后疾病程度改善情況、VAS評(píng)分、CD4+/CD8+T細(xì)胞數(shù)量、撤減西藥平均時(shí)間均較對(duì)照組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：黃芪桂枝五物湯加減內(nèi)服、熏蒸聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效好，撤減西藥快，藥物副作用小，易于推廣。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎/中西醫(yī)結(jié)合療法；黃芪桂枝五物湯/治療運(yùn)用； 中藥熏洗療法； 臨床觀察

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種病因不明的高度致殘性自身免疫性疾病。目前國內(nèi)外研究的治療方案雖取得了共識(shí)，但由于所用藥物均為西藥，且實(shí)際運(yùn)用中有部分患者因費(fèi)用高、藥物副作用大，難于長期堅(jiān)持治療，導(dǎo)致療效不穩(wěn)定或直接短期內(nèi)放棄治療而引起高致殘率。因此，探索新的治療RA的有效方案非常必要。2012年10月—2014年10月，本課題組采用黃芪桂枝五物湯加減內(nèi)服、熏蒸聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎30例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

選擇本院中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕免疫科收治的RA患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，男10例，女20例；年齡15～72歲；病程3～36個(gè)月。對(duì)照組30例，男8例，女22例；年齡16～68歲；病程3～36個(gè)月。所有患者均無高血壓、糖尿病、肺間質(zhì)纖維化、肝炎病史。兩組一般資料對(duì)比，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照ACR/EULAR 2009年公布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查各指標(biāo)評(píng)分≥6分即可診斷為RA。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 RA診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 分

項(xiàng) 目評(píng)分受累關(guān)結(jié)數(shù)0～51 大中關(guān)節(jié)02～10 大中關(guān)節(jié)11～3 小關(guān)節(jié)24～10 小關(guān)節(jié)3>10 至少1個(gè)小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測0～3AF或者抗-CCP均陰性0AF或者抗-CCP至少有一項(xiàng)是低滴度陽性2AF或者抗-CCP至少有一項(xiàng)為高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間0～1<6周0≥6周1急性期反應(yīng)物0～1CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①主要臨床表現(xiàn)：受累關(guān)節(jié)、筋骨、肌膚等部位出現(xiàn)腫脹、疼痛，伴重著、晨僵、屈伸不利或麻木等，嚴(yán)重者四肢遠(yuǎn)端的受累小關(guān)節(jié)畸形、腫大或僵直不伸，肌肉萎縮。②發(fā)病特點(diǎn)：多氣候、季節(jié)的變化及居住環(huán)境等與其發(fā)病相關(guān)。③發(fā)病特點(diǎn)：女性多于男性，且中青年好發(fā)。④輔助檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查提示血清C反應(yīng)蛋白(CRP)升高、紅細(xì)胞沉降率(ESR)增快或類風(fēng)濕因子(AF)陽性，X線片可見到RA骨質(zhì)破壞表現(xiàn)。

2.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]。主癥: 關(guān)節(jié)冷痛而腫，得熱痛減，遇寒痛增，關(guān)節(jié)屈伸不利，并晨僵，甚或關(guān)節(jié)畸形。次癥：惡風(fēng)寒，口淡卻不渴，肢體沉重，陰雨天關(guān)節(jié)疼痛等癥狀加重，大便干。舌、脈象: 舌質(zhì)淡，苔白，脈弦緊。2個(gè)主癥兼?zhèn)?舌、脈象相符，或1個(gè)主癥+兼見2個(gè)以上次癥+脈象相符者，可診斷為RA。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合RA中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②關(guān)節(jié)X線片檢查提示分期在Ⅰ～Ⅲ期者；③年齡在25～65歲者；④參加本研究前1個(gè)月內(nèi)沒有使用過來氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等慢作用抗風(fēng)濕藥、激素、雷公藤制劑，或短期內(nèi)服用過以上藥物但已經(jīng)停用7 d以上者；⑤能配合治療，簽署知情同意書，志愿受試者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入病例標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡<25歲或>65歲者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并有嚴(yán)重肝、腎、心血管、造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，以及精神病患者；⑤晚期RA患者；⑥受累關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形，關(guān)節(jié)功能Ⅳ級(jí)的患者；⑦不按按規(guī)定用藥，無法判定療效或影響療效與安全性判斷者。

3.3 剔除病例標(biāo)準(zhǔn)

①納入后在治療、觀察過程中，發(fā)現(xiàn)不符合納入病例標(biāo)準(zhǔn)者；②使用了方案規(guī)定的禁用藥品者。

3.4 脫落病例標(biāo)準(zhǔn)

①納入患者依從性差，有嚴(yán)重的不良事件發(fā)生，并且發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥；②自行退出者；③出現(xiàn)特殊的生理變化，不適合繼續(xù)接受試驗(yàn)者。

3.5 中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

①因各種原因不能繼續(xù)堅(jiān)持治療的RA患者。②試驗(yàn)過程中出現(xiàn)病情繼續(xù)惡化，必須采取停藥、對(duì)癥處理等措施者。③出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)和不良事件者。④主動(dòng)要求退出臨床試驗(yàn)者；但若超過1/2個(gè)療程，則計(jì)入療效統(tǒng)計(jì)。

4 治療方法

對(duì)照組給予甲氨蝶呤片(由信誼制藥總廠生產(chǎn)，批號(hào)036140503，2.5 mg/片)，10 mg/次， 1次/周，餐后口服；來氟米特片(由河北萬歲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)150303，10 mg/片)，10 mg/次，1次/d,口服；雷公藤多苷片(由湖南協(xié)力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20120101，10 mg/片)，20 mg/次，3次/d，口服；雙氯芬酸鈉緩釋膠囊(由深圳致君制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20120324，0.1 g/片)，0.1 g/次，2次/d，口服。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用黃芪桂枝五物湯加減口服、熏蒸治療。黃芪桂枝五物湯加減口服方藥物組成：生黃芪30～60 g，桂枝10 g，熟地黃15 g，枸杞子15 g，川續(xù)斷15 g，補(bǔ)骨脂10 g，淫羊藿10 g，骨碎補(bǔ)10 g，蒼術(shù)10 g，威靈仙15 g，透骨草20 g，制附子6～10 g，炙穿山甲3～6 g，白芍10 g，蛇床子15 g，知母10 g，生姜3 g，大棗6枚，炙甘草6 g。1劑/d，水煎，分早、晚溫服。同時(shí)給予熏蒸，將黃芪桂枝五物湯口服方去熟地黃、枸杞子、知母、白芍、炙穿山甲，加生麻黃50 g、藿香50 g等。1劑/d，水煎，用藥液熏蒸患側(cè)關(guān)節(jié)，25 min/次，1次/d。

兩組均以8 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程后判定療效。治療期間囑患者適當(dāng)休息，并給予適當(dāng)教育、心理調(diào)整。

5 觀測指標(biāo)

①采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測血清學(xué)指標(biāo)，如IL-17、TNF-α，CD4+/CD8+T細(xì)胞數(shù)量，實(shí)驗(yàn)試劑盒均購自英國abcam公司；②采用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD4+、CD8+T細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞亞群檢測試劑盒購自美國BD公司；③常規(guī)檢測ESR、CRP、血常規(guī)、肝功能、腎功能；④兩組治療前和治療后第1，12，24，48周的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性評(píng)分(DAS28)、疼痛視覺模擬劃線法(VAS)評(píng)分；⑤撤減西藥快慢，包括撤非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí)間、撤第1種改善病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)時(shí)間；⑥藥物副作用，其中肝功能損傷定義為轉(zhuǎn)氨酶增高在正常值一倍以上，腎功能損傷定義為尿素氮、肌酐水平較治療前增長10%以上，血壓增高定義為BP>140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

6 判定標(biāo)準(zhǔn)

6.1 疾病活動(dòng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

疾病緩解：DAS28≤2.6分。疾病低度活動(dòng)：DAS28>2.6分～≤3.2分。疾病中度活動(dòng)： DAS28>3.2分～≤5.1分。疾病高度活動(dòng)：DAS28>5.1分。

6.2 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

DAS28評(píng)分公式=[0.56×(壓痛關(guān)節(jié)數(shù))1/2+0.28×(腫脹關(guān)節(jié)數(shù))1/2+0.70×Ln(ESR)×1.08+0.16]。

VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

6.3 藥物副作用

肝損害：轉(zhuǎn)氨酶增高在正常值1倍以上。

腎損害：尿素氮、肌酐水平較治療前增長10%以上。

血壓增高:BP>140/90 mm Hg。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

8 結(jié) 果

8.1 兩組治療后疾病程度對(duì)比

見表2。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.05，P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組治療后疾病程度對(duì)比 例

8.2 兩組治療前和治療后第1，12，24，48周DAS28、VAS評(píng)分對(duì)比

見表3。

表3 兩組治療前和治療后第1，12，24，48周DAS28、VAS評(píng)分對(duì)比 分

注：與同組治療前對(duì)比，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組治療后第1，12，24周分別對(duì)比，P>0.05；與對(duì)照組治療后第48周對(duì)比，#P<0.05。

8.3 兩組治療前后IL-17、TNF-α、CD4+/CD8+T細(xì)胞數(shù)量對(duì)比

見表4。

組 別例數(shù)時(shí)間IL-17/(U·mL-1)TNF-α/(U·mL-1)CD4+/CD8+T細(xì)胞數(shù)量/%治療組30治療前1.07±0.605.17±0.952.71±0.71治療后0.65±0.52*4.00±1.33**2.78±0.55##對(duì)照組30治療前1.16±0.834.98±1.253.41±1.90治療后0.75±0.484.24±0.892.08±0.14

注：與同組治療前對(duì)比，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01。

8.4 兩組撤減西藥時(shí)間對(duì)比

見表5。

表5 兩組撤減西藥時(shí)間對(duì)比 月

注：與對(duì)照組對(duì)比，*P<0.05。

8.5 兩組藥物副作用情況對(duì)比

見表6。

表6 兩組藥物副作用情況對(duì)比 例

9 討 論

本研究結(jié)果顯示：治療組治療后第1周的DAS28、VAS評(píng)分即較治療前差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，而對(duì)照組治療后第1周的DAS28、VAS評(píng)分較治療前差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明治療組起效快，大大縮短了住院時(shí)間；治療組治療后血清中炎性指標(biāo)如IL-17、TNF-α含量均較治療前明顯下降(P<0.05)，說明中藥治療有效，其機(jī)制可能與減少患者體內(nèi)炎性因子有關(guān)；治療組無論是撤減NSAIDs藥物還是撤減第1種DMARDs藥的時(shí)間均早于對(duì)照組(P<0.05)。此外，還觀察了治療過程中的肝腎功損傷、血壓、過敏方面的藥物副作用，結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療具有良好的耐受性。

本研究表明：黃芪桂枝五物湯加減內(nèi)服、熏蒸聯(lián)合西醫(yī)治療RA療效較好，其機(jī)制可能為降低RA患者體內(nèi)的炎癥因子。此結(jié)論將為該方案治療RA的臨床運(yùn)用奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

10 參考文獻(xiàn)

[1]Gestel AM,Anderson JJ, van Riel PL,et al.ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials [J].J Rheumatol，1999，26(3):705-711.

[2]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 [M].北京:中國醫(yī)藥科技出版,2002:233-238.

[3]Naomi B, Melek G, Sjoerd M, et al.The impact of fure dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study[J]. Ann Rheum Dis,2011,70(3): 1039-1046.

[4]O′NeIL- Andersen NJ, Lawrence DA. Differential modulation of surface and intracelluar protein expression by T cell after stimulation in the presence of monensin or brefeldin A[J].Clin Diagn Lab Immunol, 2002, 9(5): 243- 250.

[5]Dejaco C，Duftner C，Klauser A，et al.Altered T-cell subtypes in spondyloarthritis， rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica[J].Rheumatol Int，2010，30(3):297-303.

(編輯 顏 冬)

《中醫(yī)研究》雜志2015年征訂啟事

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2015-03-19；

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