摘要：不對稱α-氨基化串聯(lián)反應，可用于合成許多具有生物活性和藥物活性化合物，對其進行合成方法的研究具有重要的理論意義和應用價值。本文總結(jié)了近年來比較經(jīng)典的醛的不對稱α-氨基化串聯(lián)反應，通過將不對稱α-氨基化反應與其它反應串聯(lián)，可高效合成手性β-氨基醇，3，6-二氫噠嗪和去甲他汀類化合物等藥物合成中的關(guān)鍵中間體。

關(guān)鍵詞：α-氨基化反應；串聯(lián)反應；不對稱催化

不對稱催化C-N鍵形成在有機合成中備受關(guān)注，應用于有機化學的各個領(lǐng)域。其中，在羰基化合物的鄰位直接立體選擇性地引入氨基官能團，可以得到許多有價值的光學活性化合物，如α-氨基醛，α-氨基酸，β-氨基醇等。而手性胺催化劑通過與底物形成烯胺中間體，可以高效地實現(xiàn)醛和酮的不對稱α-氨基化反應，因而得到了廣泛的應用。

串聯(lián)反應是指多個反應合并成一步，是近年來有機合成研究的熱點。串聯(lián)反應具有簡化反應、簡化繁瑣的分離過程、將不穩(wěn)定或有毒有害的中間體直接進行后續(xù)轉(zhuǎn)化的優(yōu)點，因而不僅在催化學科中開創(chuàng)了一片新的領(lǐng)域，更是對社會環(huán)境有重要的意義。

不對稱α-氨基化反應參與的合成應用一般需要進行多步反應，而繁瑣的分離純化過程以及不穩(wěn)定的反應產(chǎn)物α-酰肼醛可能會影響最終產(chǎn)物的產(chǎn)率。為了避免這種損失，更方便地得到具有生物活性的化合物，人們將α-氨基化反應與其他反應串聯(lián)起來，原位合成更復雜的活性物質(zhì)。目前，不對稱α-氨基化反應參與的串聯(lián)反應報道很多。這些串聯(lián)反應為合成各種生物活性化合物和手性藥物的關(guān)鍵中間體提供了高效快捷的途徑，具有巨大的應用價值。本文將主要介紹近年來以醛為底物的α-氨基化串聯(lián)反應在手性化合物合成上的應用。

1不對稱α-氨基化-羥醛縮合串聯(lián)反應

2003年，Barbas等[1]報道了一鍋法進行醛的α-氨基化-羥醛縮合（aldol）反應得到含兩個手性中心的β-氨基醇。這種手性β-氨基醇存在于許多天然產(chǎn)物中，是合成天然產(chǎn)物和手性藥物的重要中間體。通過這種串聯(lián)反應，可以直接得到收率85%，高達99% ee和29：71 dr的β-氨基醇。該小組推測，酮與催化劑脯氨酸結(jié)合后，羧酸基團會與氨基醛上的氧形成分子內(nèi)氫鍵，產(chǎn)生平面選擇性。由于氨基化產(chǎn)物消旋化速度要快于羥醛縮合速度，所以aldol反應是在酮與消旋的氨基醛中進行。這樣就導致 （R）-氨基醛參與反應時，手性面的選擇性會比脯氨酸催化簡單醛的aldol反應低。這是第一次觀察到醛上取代基會改變脯氨酸催化aldol反應的立體選擇性。

2不對稱α-氨基化-帕瑟里尼串聯(lián)反應

2006年，Schmidt等[2]報道了一種通過醛的不對稱α-氨基化反應與帕瑟里尼反應的串聯(lián)，直接合成多種去甲他汀類中間體的方法。L/D-脯氨酸催化α-氨基化反應后，通過聚苯乙烯-三乙醇胺除去過量的偶氮化物，再清除配體，然后直接與異腈化物，三氟乙酸，吡啶反應生成α-羥基-β-氨基的酰胺化合物，最高可得98%的產(chǎn)率，90：10的dr值。得到的產(chǎn)物再進一步脫保護，可以合成去甲他汀衍生物（天冬氨酸蛋白酶抑制劑的關(guān)鍵中間體）。

3不對稱α-氨基化-烷基化串聯(lián)反應

二氫噠嗪及其衍生物是天然產(chǎn)物中非常重要的結(jié)構(gòu)單元。例如催產(chǎn)素拮抗劑環(huán)六勝肽L-365，209就包含兩個對映異構(gòu)的脫氫哌嗪-2-甲酸結(jié)構(gòu)[3]。二氫噠嗪類化合物的合成通常需要使用手性輔助試劑或手性原料[4]，而直接通過不對稱催化途徑的很少。2006年，Ley等[5]報道了不對稱α-氨基化與N-烷基化串聯(lián)的反應用于合成二氫噠嗪：氨基醛與乙烯磷鹽結(jié)合形成葉立德中間體，然后進行分子內(nèi)環(huán)化得到手性的3，6-二氫噠嗪。作者以吡咯烷四唑為催化劑，二氯甲烷和四氫呋喃為溶劑，可獲得58～89%產(chǎn)率，69～99%ee值。

4不對稱α-氨基化-烯基化串聯(lián)反應

手性烯丙胺，如γ-氨基-α， β-不飽和酯，存在于多種天然產(chǎn)物中，可作為合成谷氨酸受體、生物堿、酶抑制劑[6]的關(guān)鍵中間體。光學純的γ-氨基-α， β-不飽和酯通常是由α-氨基醛的葉立德反應制得，然而葉立德反應易外消旋化的特點限制了其應用。為了獲得更高的對映選擇性，Sudalai等[7]發(fā)展了一種新的合成方法-α-氨基化/霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（HWE）烯基化串聯(lián)反應，可得到80～88%的收率，92～99%的ee值。這類原料易得，操作簡單的串聯(lián)反應為高效合成γ-氨基-α， β-不飽和酯提供了新途徑。

5不對稱α-氨基化-科里-柴可夫斯基串聯(lián)反應

手性羥基吡咯烷類化合物是藥物合成中常用的結(jié)構(gòu)單元[8]。2012年，Sudalai等[9]利用不對稱α-氨基化-科里-柴可夫斯基串聯(lián)反應，成功獲得高ee和dr的4-羥基吡咯烷衍生物。該串聯(lián)反應中的科里-柴可夫斯基反應機理與經(jīng)典反應機理有所不同：锍葉立德對α-氨基醛親核加成后，電荷轉(zhuǎn)移將發(fā)生在氨基甲酸酯中的氨基和堿性含氧基團之間，從而進行分子內(nèi)的親核取代形成五元環(huán)。

6結(jié)論

不對稱α-氨基化反應作為手性C-N鍵形成的主要反應之一，一直在合成生物活性物質(zhì)的關(guān)鍵中間體上發(fā)揮著重要作用。而其發(fā)展到今天，已從單一的催化體系過渡到較復雜的串聯(lián)反應體系，用于發(fā)展更高效，環(huán)境更友好的方法合成各種具有生物活性的天然產(chǎn)物或藥物。本文總結(jié)了近年來不對稱α-氨基化反應參與的串聯(lián)反應的優(yōu)秀成果，也證明了此類反應在藥物合成中的重要性。

參考文獻：

[1]Chowdari N.S.， Ramachary D.B.， Barbas III， C.F. Organocatalytic asymmetric assembly reactions： One-pot synthesis of functionalized α-amino alcohols from aldehydes， ketones， and azodicarboxylates[J].Org. Lett，2003，5：1685-1688.

[2]Umbreen S.， Brockhaus M.， Ehrenberg H.， et al. Norstatines from aldehydes by sequential organocatalytic α-amination and Passerini reaction[J].Eur J Org Chem，2006， 4585-4595.

[3]Ciufolini M. A.， Xi N. Synthesis， chemistry and conformational properties of piperazic acids[J]. Chem. Soc. Rev，1998，27：437-445.

[4]Makino K.，Henmi Y.， Terasawa M.， et al. Remarkable effects of titanium tetrachloride in diastereoselective aza Diels-Alder cycloaddition： synthesis of （S）-piperazic acid[J].Tetrahedron Lett，2005，46：555-558.

[5]Oelke A.J.，Kumarn S.， Longbottom D.A.， et al. An enantioselective organocatalytic route to chiral 3，6-dihydropyridazines from aldehydes[J].Synlett，2006，2548-2552.

[6]depsipeptides callipeltins A and D[J].Org. Lett，2002，4：4455-4458.

[7]Kotkar S.P.， Chavan V.B.， Sudalai A. Organocatalytic sequential α-amination- Horner- Wadsworth-Emmons olefination of aldehydes： Enantioselective synthesis of γ-amino-α， β-unsaturated esters[J].Org. Lett，2007，9：1001-1004.

[8]Lepold， T. P.；Kerr， M.A. Stereodivergent Synthesis of Fused Bicyclopyrazolidines： Access to Pyrazolines and Pyrrolidines[J].Org. Lett，2009，11：4354-4357.

[9]Kumar BS， Venkataramasubramanian V， Sudalai A. Organocatalytic sequential α-amination/ Corey-Chaykovsky reaction of aldehydes： a high yield synthesis of 4-hydroxypyrazolidine derivaties[J].Org.Lett，2012，14：2468-2471.

編輯/孫杰