β受體阻滯劑為心血管領(lǐng)域治療中的常用藥物，在實際應(yīng)用中，β受體阻滯劑的使用與臨床治療指南的要求之間還存在一定的差距，尤其是在合并哮喘的患者，接受β受體阻滯劑治療的比例更低。由于β受體阻滯劑具有潛在的對呼吸道功能的不良影響。長期以來β受體激動劑為治療哮喘的主要藥物，而β受體阻滯劑卻是哮喘忌用藥。目前這一觀點受到極大挑戰(zhàn)，β受體阻滯劑對哮喘患者不但不是禁忌，還可能有治療作用。

1 β受體阻滯劑對哮喘疾病的不良影響

β受體阻滯劑對哮喘患者不利作用的證據(jù)主要來自一些小規(guī)模的臨床研究或病例分析。1964年McNEill等[1]在哮喘患者觀察了普萘洛爾對通氣功能的影響，患者在靜脈注射普萘洛爾5～10mg前和給藥1h測定第1s用力呼氣量（FEV1），研究結(jié)果顯示10例患者中有4例出現(xiàn)顯著的FEV1降低。Anderson等曾報告2例有哮喘史患者接受β受體阻滯劑治療后，誘發(fā)嚴(yán)重的支氣管痙攣，停用β受體阻滯劑后癥狀持續(xù)數(shù)月[2]。Tatteriedld對臨床研究中老年哮喘患者的分析顯示，老年患者對β受體阻滯劑的敏感性同年輕患者。在活動性哮喘時，β受體阻滯劑是引起哮喘急性發(fā)作的觸發(fā)因素，并可能顯著加重喘息癥狀。

2 β受體阻滯劑用于哮喘患者的安全性和有效性

2.1治療周期影響作用效果 英國學(xué)者研究表明[3]，β受體阻滯劑治療周期不同，對氣管反應(yīng)性產(chǎn)生相反的作用。研究使用抗原（卵清蛋白）刺激所致小鼠哮喘模型。在治療小鼠接受乙酰膽堿前15min予以β受體（β-AR）阻滯劑（納多洛爾或卡地洛爾）靜脈單次注射（急性期給藥）。乙酰膽堿誘發(fā)的氣道阻力反應(yīng)（Raw）峰值分別增加33.7%和67.7%。

2.2長期應(yīng)用減弱氣道炎癥 美國學(xué)者研究表明[4]，β受體阻滯劑長期應(yīng)用使對哮喘氣道阻塞和高反應(yīng)性起主要作用的炎癥反應(yīng)和黏液細(xì)胞化生減弱。該研究用β受體阻滯劑持續(xù)治療小鼠過敏性哮喘模型28d后，檢測作用效果。治療后支氣管肺泡灌洗液中總細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)減少，白細(xì)胞介素（IL）-13、IL-10、IL-5、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1水平降低，上皮黏液素含量減少，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化。

2.3長期應(yīng)用或可改善氣道高反應(yīng)性 另一項研究證實[5]，大部分輕度哮喘患者對劑量漸增的β受體阻滯劑納多洛爾持續(xù)治療耐受性良好，其氣道高反應(yīng)性可能得到改善。該研究為前瞻性、開放標(biāo)簽、試驗性研究，對10例輕度哮喘患者給予納多洛爾，根據(jù)預(yù)設(shè)的安全性、肺功能、哮喘控制情況和血流動力學(xué)，增加藥物劑量1次/w，治療9w后觀察安全性和效果。2例患者PC20（使FEV1下降20%的乙酰膽堿激發(fā)濃度）減少、但無臨床癥狀。另外，8例患者PC20增大，且其增大幅度對納多洛爾呈顯著的劑量依賴性。治療期間所有患者平均FEV1降低5%，但與藥物劑量不相關(guān)（P<0.01）。

3 指南對β受體阻滯劑用于哮喘疾病的推薦

盡管目前尚無針對哮喘患者的大規(guī)模、前瞻性、隨機、雙盲的臨床研究證實β受體阻滯劑長期用于這些患者的有效性和安全性，一些專家和臨床共識推薦在輕、中度、病情穩(wěn)定的哮喘患者，不應(yīng)該停用β受體阻滯劑。

而目前的臨床指南對β受體阻滯劑用于哮喘的推薦卻非常謹(jǐn)慎，主要原因是目前缺乏客觀的、具有說服力的大型臨床研究。因此，臨床醫(yī)生在使用β受體阻滯劑時，應(yīng)充分了解其臨床益處和潛在的風(fēng)險，應(yīng)該掌握的主要原則是非常謹(jǐn)慎地將β受體阻滯劑用于心血管疾病\"高危\"而呼吸道疾病相對\"低危的患者\"以降低患者發(fā)生心血管病事件的風(fēng)險。

4 β受體阻滯劑用于哮喘患者的注意事項

4.1患者的選擇 僅推薦用于輕中度哮喘患者，并且呼吸系統(tǒng)病情相對穩(wěn)定，在短期內(nèi)沒有明顯的病情惡化傾向，氣道峰值流速應(yīng)該在預(yù)測值的70%～80%以上，且測定的變異在30%以下。必要時可同時吸入糖皮質(zhì)激素。

4.2 β受體阻滯劑的選擇 應(yīng)推薦采用高選擇性的β受體阻滯劑，盡量避免非選擇性的β受體阻滯劑，而具有更高β1受體選擇性的β受體阻滯劑如比索洛爾可能具有更大的優(yōu)勢，在一些臨床研究中也得到了初步證實。即使如此，也要謹(jǐn)慎用藥，因為心臟選擇性的β受體阻滯劑也具有不同程度的β2受體阻斷作用，尤其是在大劑量給藥時，因為除肺臟以外，其他組織器官也同時存在β1和β2腎上腺素能受體。

4.3給藥方法 通常在初始給藥時采用短效的β受體阻滯劑，從小劑量開始并嚴(yán)密觀察患者的臨床表現(xiàn)；也可在治療初期采用小劑量短效靜脈β受體阻滯劑（如艾司洛爾），在嚴(yán)密監(jiān)護下用藥，觀察患者對治療的耐受性，如患者能夠很好耐受，即可予以口服給藥。

4.4用藥劑量 β受體阻滯劑治療成功的關(guān)鍵在于小劑量開始，在嚴(yán)密監(jiān)護下緩慢增加劑量。采用小劑量開始，同時注意觀察患者癥狀和呼吸道的峰值流速，在患者對低劑量β受體阻滯劑完全耐受后，每2～4w增加一次劑量。

4.5哮喘惡化時的處理 尚無臨床研究直接觀察在接受長期β受體阻滯劑治療的患者，對輕度的癥狀惡化，如果在院外經(jīng)過吸入或口服激素治療后癥狀能夠迅速改善，可以不停用β受體阻滯劑；但在患者癥狀明顯惡化或需要住院治療時，最好減量或停用β受體阻滯劑，需要注意的是，β受體阻滯劑應(yīng)逐漸減量，不能驟停，以免引起血壓升高或誘發(fā)急性冠狀動脈事件。

參考文獻：

[1]MeNeillRS..Effect of β-adrenergic blocking agent，propranolol，onasthmatics[J].Lancet，1964，2：1101-1102

[2]Anderson EG，Calcraft B，Jariwalla AG，et al.Persistent asthma after treatment with bet-blocking drugs[J].Br Chest， 1979，73：407-408.

[3]Proc Nat[J].Acad Sci USA，2004，101（14）：4948.

[4]Am J Respir Cell Mol Biol[J].2008，38（3）：256.

[5]Pulm Pharmacol Ther[J].2008，21（1）：134.編輯/哈濤