摘 要：目的：應(yīng)全面地掌握藥品中雜質(zhì)分析方法驗證的要求和目的，并且也進一步的研究和探討了雜質(zhì)分析的各項驗證內(nèi)容。方法詳細的分析藥品雜質(zhì)分析的方法驗證。結(jié)果與結(jié)論：方法驗證是一個較為復(fù)雜的系統(tǒng)工程，并且所驗證的內(nèi)容之間也是相互產(chǎn)生影響的一個有機整體。因此，申請人應(yīng)充分的關(guān)注方法驗證的系統(tǒng)性和整體性。而要想更為有效地控制藥品中的雜質(zhì)，就必須與鑒別試驗以及含量測定結(jié)果結(jié)合起來，重視內(nèi)在參數(shù)的互補性和關(guān)聯(lián)性，即使是同一種分析方法，其所驗證內(nèi)容的側(cè)重點也可能是有一定差異的。舉例來說，在對藥品中的雜質(zhì)進行定量檢查和限度檢查等工作時，在方法學(xué)驗證中前者對定量是有著全面的要求的，而后者則更加注重專屬性。

關(guān)鍵詞：藥品雜質(zhì)分析；分析方法；方法驗證

在藥品的各類組成物質(zhì)中，對藥品的療效和穩(wěn)定性產(chǎn)生直接影響，并且沒有明顯治療作用的物質(zhì)就是雜質(zhì)，其能夠?qū)⑺幤飞a(chǎn)過程中存在的各類問題真實的反映出來，也會對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，那么就必須對藥品中的雜質(zhì)進行有效的檢測，保證用藥的有效性和安全性，并且為藥品生產(chǎn)的各個工藝流程提供依據(jù)。雜質(zhì)包含了所有可能會影響到藥品純度的物質(zhì)，在我們研究藥品中的各類雜質(zhì)時，應(yīng)重點研究檢測雜質(zhì)的含量、選擇合理的分析雜質(zhì)的方法以及確定藥品雜質(zhì)的合理限度等內(nèi)容，在藥品的整個研發(fā)過程中都包含著這一研究內(nèi)容。對藥品中的雜質(zhì)進行控制的一個有效方法就是對雜質(zhì)進行限量檢查，藥品中的雜質(zhì)成分可能會影響到藥品的療效和質(zhì)量，并且也會對藥品的安全性產(chǎn)生重要影響。

1 藥品雜質(zhì)的分析方法

1.1 有機雜質(zhì)的分析方法

通常情況下，我們在實際檢測工作中主要采用化學(xué)法、光譜法以及色譜法等方法來檢測藥品中的有機雜質(zhì)，在選擇具體的檢測方法時，應(yīng)考慮到藥品結(jié)構(gòu)和講解產(chǎn)物的差異，為了更加有效地控制藥品中的雜質(zhì)，就應(yīng)采用有針對性的分析技術(shù)，對不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進行檢測和分離。在檢測和分析等技術(shù)快速發(fā)展的形勢下，準(zhǔn)確、穩(wěn)定、靈敏的檢測方法應(yīng)與快速并且高效的分離技術(shù)充分結(jié)合，只要具備合適的條件，絕大部分的雜質(zhì)都可以得到有效的檢測和分離。現(xiàn)階段，我們主要可以采用氣相色譜法、薄層色譜法以及高效液相色譜法等雜質(zhì)檢測方法，選擇時應(yīng)充分的考慮到藥品和雜質(zhì)控制要求、化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)。每一種分析方法都有著它的局限性，因此，在實際的分析和檢測工作中，應(yīng)重點考慮對不同原理的分析方法之間的補充和驗證。

1.2 無機雜質(zhì)的分析方法

生產(chǎn)工藝的實際過程對于無機雜質(zhì)的產(chǎn)生是有著直接影響的，而無機雜質(zhì)對藥物的穩(wěn)定性則有著重要影響，并且還可以將生產(chǎn)工藝的實際情況反映出來。因此，要想最為準(zhǔn)確評價藥品生產(chǎn)工藝的狀況，就必須充分了解藥物中無機雜質(zhì)的實際情況。在各個國家的藥典中已經(jīng)記載了很多簡單并且可行的無機雜質(zhì)的檢測方法。對于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，在進行質(zhì)量控制和考察等工作時，建議在藥典中選擇合適的方法。如果藥品采用的是新的生產(chǎn)工藝，那么建議采用離子色譜法和電感耦合等離子發(fā)射質(zhì)譜和光譜等分析技術(shù)，定量并且定性的分析藥品中可能存在著的各類無機雜質(zhì)，科學(xué)的評價其生產(chǎn)工藝，從而為所推行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。有些無機雜質(zhì)是沒有揮發(fā)性的，那么進行檢測時建議選用熾灼殘渣法。

在控制銀、銅、汞、鉛、砷與鋅等金屬陽離子雜質(zhì)時，建議選用重金屬限度檢查法。在藥物的生產(chǎn)過程中會經(jīng)常遇到鉛，鉛是重金屬的代表，并且易積蓄中毒，那么就應(yīng)以鉛的限量來表示重金屬的限度。如果采用以上的方法并沒有檢測到金屬離子，或是需要對一些特定的金屬離子作限度要求時，這里建議應(yīng)用專屬性質(zhì)較強的原子吸收分光光度法或是應(yīng)用較為廣泛的經(jīng)典比色法。舉例來說，在藥典中對于檢測銨鹽、鐵鹽和硒等物質(zhì)是記載了相應(yīng)的方法的，而采用這些方法對于藥品也是適用的，其可以檢測到藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)。檢測砷這一雜質(zhì)時，雖然可以檢測到它，卻也容易在藥品中將其帶入進來。因此，為了進行更加有效并且準(zhǔn)確地考察和控制，就應(yīng)采用專屬性更強并且靈敏度更高的砷鹽檢測法，經(jīng)過了多年的驗證，各個國家的藥典所記載的方法已經(jīng)證明是行之有效的了。因此，應(yīng)對其進行引用和完善。

在藥品的生產(chǎn)過程中是一定會使用到PH調(diào)節(jié)劑、催化劑以及干燥劑等物質(zhì)，那么就勢必會產(chǎn)生硫離子、氯離子以及硫酸根離子等，那么為了更加準(zhǔn)確的反應(yīng)藥品的純度，那么就應(yīng)考察其在藥品中的殘留量，并且在檢測時應(yīng)引用藥典中的經(jīng)典方法。在藥品中還會使用氰化物等劇毒物質(zhì)，那么對于可能引入到產(chǎn)品中的痕量殘留物就應(yīng)采用藥典中記載的方法進行檢測，而也有些無機雜質(zhì)在藥典中是并沒有記載的，如鉻離子、鋁離子、磷酸鹽和亞磷酸鹽等，檢測的過程中應(yīng)重點考慮其理化特性，所選用的檢測方法應(yīng)具備較強的專屬性和靈敏度，常見的如比色法和離子色譜法等。

2 藥品雜質(zhì)分析的方法驗證

在對藥品中的雜質(zhì)進行分析和檢測時，必須遵循相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，并且應(yīng)重點驗證其靈敏度和專屬性。所謂的專屬性實際上就是指在其它成分可能共存的前提下，檢測方法可以將雜質(zhì)的各類特性準(zhǔn)確的檢測出來，而檢測限則是雜質(zhì)分析方法的靈敏度的一個最主要指標(biāo)，在相關(guān)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，其對于雜質(zhì)的限度是有著相應(yīng)的要求的，而檢測限就應(yīng)滿足這些要求，最低的檢測限也是應(yīng)小于這一雜質(zhì)的報告限度的。為了更加準(zhǔn)確并且科學(xué)地驗證藥品雜質(zhì)分析方法的專屬性，要想科學(xué)的對藥品雜質(zhì)分析方法的專屬性進行驗證，就應(yīng)對原料藥進行更加深入的研究，詳細的分析它們的合成工藝，采用最后幾步反應(yīng)的中間體、立體異構(gòu)體、粗品以及重結(jié)晶母液作為被測試物品，并對它們進行適用性研究，確保藥品中各類雜質(zhì)峰和主要分峰之間的分離度是符合相應(yīng)要求，從而保證所驗證的藥品雜質(zhì)分析方法對工藝雜質(zhì)是具有良好的分離能力的。

在實際的檢測工作中，藥品雜質(zhì)分析方法還應(yīng)能檢測出原料藥和制劑中的降解產(chǎn)物，那么為了驗證這一內(nèi)容，我們就應(yīng)根據(jù)藥品結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點、制劑的處方、儲存的方法以及生產(chǎn)的工藝條件等內(nèi)容來選擇更為科學(xué)合理的氧化、光、熱、酸、堿等加速破壞性試驗來準(zhǔn)確的驗證藥品雜質(zhì)分析方法的專屬性，如果還需要檢測峰的純度，那么也是可以采用質(zhì)譜檢測器和二極管陣列檢測器等設(shè)備的。在強制降解的試驗條件下所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物會產(chǎn)生更多的未知雜質(zhì)和復(fù)雜雜質(zhì)，要想有效地分析這部分雜質(zhì)是較為困難的，采用所介紹的方法便可以將各個色譜峰的純度有效的顯示出來，確保分離度是符合相應(yīng)的技術(shù)要求的，從而最大限度地保證分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

在對藥品的研究工作中，雜質(zhì)的研究也是其一項重要內(nèi)容，在藥品的整個研究過程中都包含著這一內(nèi)容，能夠有效并且合理地控制藥品中的雜質(zhì)含量對于藥品質(zhì)量的安全性和可控性都是有著決定性的影響的，對藥品中的雜質(zhì)進行研究時，我們應(yīng)主要做好以下幾個方面的內(nèi)容：第一，應(yīng)做好藥品雜質(zhì)檢測方法的選擇和驗證工作；第二，在研究藥品雜質(zhì)的過程中，應(yīng)注意包含所有批次樣品中的雜質(zhì)，并且是應(yīng)包含各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品的雜質(zhì)的，還應(yīng)準(zhǔn)確的記錄這些雜質(zhì)，而在之后制定藥品雜質(zhì)的限度時，所記錄的這些數(shù)據(jù)是有著重要作用的；第三，在計算藥品中各種雜質(zhì)的限度時，必須要充分的考慮到藥品的穩(wěn)定性、生產(chǎn)的可行性以及雜質(zhì)的安全性，與已經(jīng)上市的藥品進行質(zhì)量對比研究，科學(xué)地制定出仿制藥品的雜質(zhì)限度，從而保證藥品的安全性。

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