張省亮,黃高忠,李躍華,王 丹,梁 欣

(1蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部,蘇州 215000;上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院:2老年科;3放射科,上海 200233)

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種認(rèn)知功能損害的狀態(tài)。隨訪研究表明,每年有10%～15%的輕度認(rèn)知功能損害患者發(fā)展為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),而在正常老年人中每年僅有1%～2%[1]。因此預(yù)測MCI如何進(jìn)展為AD,是近年來研究的熱點。Vemuri等[2]認(rèn)為,相對于腦脊液檢查,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)在預(yù)測MCI患者腦功能衰退方面更有優(yōu)勢。

Grundke-Iqbal等[3]研究表明腦內(nèi)鐵的過量沉積在AD的病理生理過程中起著重要作用,AD患者海馬老年斑中鐵蛋白含量增高,因此腦內(nèi)鐵沉積的變化也許可用來監(jiān)測AD和MCI的發(fā)生和發(fā)展。磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)是近年出現(xiàn)的一種新的MRI技術(shù),可對鐵的沉積進(jìn)行相對量化。本研究使用SWI序列測定老年MCI和AD患者的海馬和尾狀核頭的鐵含量,隨訪觀察同一組MCI患者不同疾病階段認(rèn)知功能、腦內(nèi)鐵沉積的變化及兩者間的相關(guān)性,評估海馬鐵沉積對MCI向AD進(jìn)展的預(yù)測價值,并為早期干預(yù)治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2009年11月至2013年1月在上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院老年科的住院患者作為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn):哈金斯基缺血指數(shù)量表(Hachinski Ischemic Scale,HIS)評分≥4分;漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分≥7分;腦外傷、腦卒中或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史;影響神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)科疾病(如肝腎疾病、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、貧血、維生素B12或葉酸缺乏、腫瘤等);因各種原因(如文盲、高齡、聽力障礙等)而不能配合檢查的患者。

MCI組的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國精神病學(xué)會的《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第四修訂版(Diagnostic and Statistical of Mental Disorders,DSM-Ⅳ)中的輕度神經(jīng)功能障礙研究用標(biāo)準(zhǔn)和Petersen等制定的標(biāo)準(zhǔn):有記憶減退主訴,病程＞3個月;日常生活能力正常,即日常生活能力量表(Activities of Daily Living,ADL)評分≤26分;有記憶減退的客觀證據(jù),簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)評分24～27分;不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床癡呆評分量表(Clinical Dementia Rating,CDR)評分0.5分,提示可疑癡呆;排除其他原因引起的認(rèn)知功能減退。共納入研究對象22例。

AD組的診斷標(biāo)準(zhǔn):符合DSM-Ⅳ中的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn),并符合美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所——老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會的“很可能AD”的診斷標(biāo)準(zhǔn);MMSE評分≤23分。共納入研究對象20例。

對照組的診斷標(biāo)準(zhǔn):有獨立的行為能力,無認(rèn)知功能及記憶力減退的臨床表現(xiàn),無器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,神經(jīng)檢查正常;MMSE評分≥28分。共納入研究對象18例。

1.2 方法

1.2.1 患者基本情況 收集所有受試者的基本資料和相關(guān)病史,包括年齡、性別、高血壓和2型糖尿病病史、吸煙史、受教育程度、癡呆家族史等。入組患者當(dāng)晚空腹10h,于次日晨7∶00采集靜脈血進(jìn)行血生化檢查。動態(tài)監(jiān)測血壓,并記錄血壓值。

1.2.2 神經(jīng)心理量表評定 被試者要求完成MMSE、ADL、CDR、HIS、HAMD等神經(jīng)心理量表,其中以MMSE評分作為診斷及分組的標(biāo)準(zhǔn)。所有測試均由經(jīng)過培訓(xùn)的同一名老年科醫(yī)師在安靜診室內(nèi)一次性完成,且要求被試者對上述檢查合作程度良好。

1.2.3 SWI圖像采集及數(shù)據(jù)分析 采用SIEMENS Verio 3.0T超導(dǎo)型磁共振儀與顱腦32通道相控陣頭顱線圈。所采用的序列包括常規(guī)的MR序列,包括T1加權(quán)成像(T1W)、T2加權(quán)成像(T2W)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)、SWI。掃描參數(shù)如下:T2W:TR/TE 6 000ms/95ms,基本分辨率384×384,層厚6mm,層間距30%,視野(field of view,FOV)250mm;T1W-FLAIR序列參數(shù):軸位和矢狀位掃描TR/TE 2000ms/9ms,基本分辨率320×320,層厚6mm,層間距30%,FOV 250mm;SWI:軸位掃描TR/TE 28ms/20ms,基本分辨率320×320,層厚1.2mm,層間距30%,FOV 230mm。使用SWI后處理軟件得到校正后相位圖,磁矩和SWI最大或最小密度投影。

1.2.4 隨訪 MCI組患者隨訪1年,根據(jù)隨訪結(jié)束時MMSE量表評分結(jié)果將MCI組患者分為AD轉(zhuǎn)化組和AD非轉(zhuǎn)化組,再次行常規(guī)MRI及SWI檢查。

1.2.5 鐵沉積的量化測量 采用相位圖進(jìn)行鐵沉積的量化測量。由兩名神經(jīng)放射科醫(yī)師在西門子工作站手動畫出海馬、尾狀核頭作為感興趣區(qū)(regions of interest,ROI)。所得到的相位值(X)再通過以下的公式計算出角弧度值(Y),作為對鐵沉積的量化值。Y＝-X×π/4096,Y值的區(qū)間是(-4096～4095),與X的范圍(π～-π)相對應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和處理,計數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗及Fisher確切概率法。計量資料數(shù)據(jù)正態(tài)分布以±s 表示,多組間比較采用方差分析方法。非正態(tài)分布或方差不齊的資料采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)檢驗法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義;以P＜0.01為差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組研究對象一般臨床特征及MMSE評分比較

本研究共納入60例老年患者,其中男32例,女28例,年齡61～85(73.02±6.58)歲,平均受教育年限(7.87±5.26)年,均為右利手。3組患者的年齡、性別、受教育年限、吸煙史、24h平均收縮壓(24-hour mean systolic blood pressure,24hmSBP)、24h平均舒張壓(24-hour mean diastolic blood pressure,24hmDBP)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)及餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPBG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、游離T3(free tri-iodothyronine,FT3)、游離T4(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、維生素B12(vitamin B12,VitB12)、葉酸(folacin)等各項臨床檢查資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。3組之間MMSE評分比較,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01,表1)。

2.2 基線水平3組間角弧度值比較

基線水平上,MCI組、AD組存在局灶性腦鐵沉積增多。MCI組左側(cè)海馬、左側(cè)尾狀核頭的鐵沉積量較對照組增高,AD組雙側(cè)海馬、左側(cè)尾狀核頭的鐵沉積量較對照組增高,差異均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。在左側(cè)海馬部位,隨著認(rèn)知水平的減退,鐵沉積量逐漸增高,3組之間比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05,表2)。

表1 3組研究對象一般臨床特征及MMSE評分比較Table 1 Comparison of characterisitics and MMSE scores of selected patients among three groups

2.3 角弧度值與MMSE量表評分的相關(guān)性分析

以MMSE評分為應(yīng)變量,對3組患者各ROI的角弧度值行Pearson相關(guān)性分析。結(jié)果顯示,左、右兩側(cè)海馬的角弧度值與MMSE評分均有相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)分別為0.287和0.481(P＜0.05)。雙側(cè)尾狀核頭的角弧度值與MMSE評分無相關(guān)性,左、右兩側(cè)相關(guān)系數(shù)分別為0.114和0.234(P＞0.05)。

2.4 MCI組隨訪1年后角弧度值比較

基線水平上,在左側(cè)海馬部位,MCI組22例患者中有14例的角弧度值高于認(rèn)知功能正常組平均角弧度值(-0.45356),另外8例的角弧度值低于認(rèn)知功能正常組平均角弧度值。隨訪1年后,MCI組共有5例患者進(jìn)展為AD(22.7%)。其中14例左側(cè)海馬角弧度值高的MCI患者有4例進(jìn)展為AD(28.6%),8例左側(cè)海馬角弧度值低的MCI患者有1例進(jìn)展為AD(12.5%),Fisher確切概率法比較結(jié)果顯示,二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。隨訪1年后MCI組中5例進(jìn)展為AD的患者左側(cè)海馬區(qū)角弧度值的變化量較非AD轉(zhuǎn)化組的17例患者增多(P＜0.05;表3;圖1)。

3 討 論

鐵是腦組織功能活動中必不可少的微量元素,它是線粒體氧化反應(yīng)的重要物質(zhì),并參與了如蛋白質(zhì)、髓磷脂、多巴胺等多種物質(zhì)的合成。但近年來的一些研究顯示,AD患者有局灶性腦組織鐵和鐵蛋白含量增高,鐵與老年斑相關(guān)[4]。Harriss等[5]的研究顯示神經(jīng)元纖維纏結(jié)中鐵含量增高,并有氧化應(yīng)激反應(yīng)的加劇。既往磁共振對腦鐵含量的研究多是采用測量信號強(qiáng)度的方法,即采用T2W圖像上低信號的程度分級[6],無法量化鐵含量。SWI是近年來發(fā)展起來的磁共振新技術(shù),利用不同組織之間存在的磁敏感性差異產(chǎn)生圖像對比,是目前顯示腦內(nèi)鐵沉積最理想的磁共振序列。王丹等[7]采用相位圖上各ROI角弧度的平均值相對量化鐵沉積,發(fā)現(xiàn)143名健康志愿者尾狀核頭鐵沉積隨著年齡而增加,并在60歲達(dá)到一個平臺期。本研究采用類似方法,采用角弧度值量化AD及MCI患者海馬、尾狀核頭部的鐵沉積,有助我們分析認(rèn)知功能障礙患者腦內(nèi)鐵沉積特點。

迄今多項針對AD患者的SWI的研究表明,AD患者腦內(nèi)鐵含量較認(rèn)知功能正常的相同年齡匹配者增高。Ding等[8]測量了AD患者及正常對照的雙側(cè)基底節(jié)、內(nèi)嗅皮質(zhì)、雙側(cè)海馬頭部及體部的相位值,發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)海馬體部、內(nèi)嗅皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)、尾狀核頭部、殼核等部位的相位值均較正常人比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院李思瑤等[9]通過測量各ROI建議的校正后相位值,發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)海馬區(qū)的校正后相位值較健康對照者有差異。與以往研究一致,本研究中,AD組患者雙側(cè)海馬及左側(cè)尾狀核角弧度值較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義,MMSE評分與海馬角弧度值具有相關(guān)性。提示AD患者海馬、左側(cè)尾狀核鐵含量高于對照組,腦組織內(nèi)鐵含量隨著癡呆程度的加重而增加,鐵的過量沉積可能與其認(rèn)知功能減退相關(guān)。這與以往的病理及生化研究結(jié)果相符[8]。

表2 基線水平三組間角弧度值比較Table 2 Comparison of radian angle value among three groups(±s)

表2 基線水平三組間角弧度值比較Table 2 Comparison of radian angle value among three groups(±s)

NC:normal control;MCI:mild cognitive impairment;AD:Alzheimer’s disease.Compared with NC group,*P＜0.05;compared with MCI group,#P＜0.05

Group n Hippocampus Caudate nucleus Right Left Right Left NC 18 -(0.66529±1.04409)-(0.45356±0.95829)-(2.34424±0.85603)-(1.99154±0.83141)MCI 22 -(0.90491±1.07557)-(1.21265±0.92328)* -(2.58470±1.12350)-(3.16373±1.22789)*AD 20 -(1.78985±1.04472)* # -(1.86314±1.15976)*# -(2.85332±1.11225)-(2.78943±1.02786)*

表3 隨訪一年后MCI組角弧度值變化值比較Table 3 Comparison of increase in radian angle values after one year in MCI group(±s)

表3 隨訪一年后MCI組角弧度值變化值比較Table 3 Comparison of increase in radian angle values after one year in MCI group(±s)

ROI:regions of interest;MCI:mild cognitive impairment;AD:Alzheimer’s disease

ROI AD converter(n＝5)non-AD converter(n＝17)t P Right hippocampus 0.33699±0.05400 0.19726±0.17731 -1.712 0.102 Left hippocampus 0.39344±0.21707 0.18866±0.18238 -2.120 0.047 Right caudate nucleus 0.44040±0.33777 0.27091±0.13862 -1.718 0.101 Left caudate nucleus 0.41792±0.15929 0.29109±0.16917 -1.545 0.138

圖1 一位75歲進(jìn)展至AD的男性MCI患者的MR圖像Figure 1 Magnetic resonance imaging of a male MCI subject progressing to dementia

關(guān)于SWI在MCI患者中的研究資料有限且結(jié)論并不一致。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)有些MCI患者在病理學(xué)上已經(jīng)表現(xiàn)出AD極早期的病理變化[10],在海馬及內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。Haller等[11]研究發(fā)現(xiàn),較之正常對照組,MCI患者右側(cè)蒼白球、右側(cè)黑質(zhì)鐵含量增高,右側(cè)紅核鐵含量減少。而國內(nèi)李鵬等[12]研究顯示,MCI組與正常對照組比較,殼核、海馬和顳葉皮質(zhì)相位值差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而紅核、黑質(zhì)、蒼白球等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示,MCI組患者左側(cè)海馬區(qū)、左側(cè)尾狀核的角弧度值較對照組增加,提示在老年認(rèn)知功能障礙早期可能已經(jīng)存在腦內(nèi)局灶性鐵含量增加,且腦鐵增加部位與病變累及部位一致[6,13]。對該部位鐵沉積進(jìn)行監(jiān)測有助于早期診斷MCI。

Kirsch等[14]對73名MCI患者及33名正常認(rèn)知功能者進(jìn)行了長達(dá)50個月的隊列研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),進(jìn)展為AD的MCI患者較穩(wěn)定型MCI左側(cè)殼核鐵沉積增加。本研究22例MCI患者中14例左側(cè)海馬區(qū)角弧度值高于正常對照組,隨訪1年后,14例患者中有4例進(jìn)展為AD(28.57%),另外8例僅1例進(jìn)展為AD(12.5%)。AD轉(zhuǎn)化組左側(cè)海馬角弧度值的變化量大于非AD轉(zhuǎn)化組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示進(jìn)展為AD的MCI患者較穩(wěn)定于MCI階段的患者可能有左側(cè)海馬鐵沉積異常增加,對其進(jìn)行監(jiān)測可能對預(yù)測MCI是否向AD進(jìn)展有重要價值。

盡管目前研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)鐵沉積可能與認(rèn)知功能障礙相關(guān),但事實上,研究表明Huntington病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、慢性腦出血、皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆等多種疾病患者均有腦鐵含量增加[15?17],鐵的神經(jīng)毒性作用機(jī)制尚不明了。通常認(rèn)為可能與通過Fenton反應(yīng)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激有關(guān)[18]。而Weinreb等[19]研究顯示,能結(jié)合鐵離子的分子可延緩AD的疾病進(jìn)程,提示腦組織內(nèi)鐵沉積的增加可能是AD的發(fā)病機(jī)制之一。本研究結(jié)果與之相符,應(yīng)用SWI相位圖對腦鐵沉積的部位進(jìn)行定量研究有助于我們更好地了解AD的病理生理過程。

本研究的局限性在于,只是對認(rèn)知功能患者腦鐵含量進(jìn)行了初步的探索性分析,樣本量較小,選擇的ROI較少,在以后的研究中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并選取更多的腦功能區(qū)。

綜上所述,SWI可相對量化腦內(nèi)鐵沉積,AD及MCI患者存在局灶性鐵沉積增加,左側(cè)海馬區(qū)鐵沉積的增加可能是監(jiān)測MCI向AD進(jìn)展的敏感指標(biāo)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Petersen RC,Negash S.Mild cognitive impairment:an overview[J].CNS Spectr,2008,13(1):45?53.

[2]Vemuri P,Wiste HJ,Weigand SD,et al.MRI and CSF biomarkers in normal,MCI,and AD subjects:predicting future clinical change[J].Neurology,2009,73(4):294?301.

[3]Grundke-Iqbal J,Fleming Y,Tung C,et al.Ferritin is a component of the neuritic(senile)plaque in Alzheimer dementia[J].Acta Neuropathol,1990,81(2):105?110.

[4]Lovell MA,Robertson JD,Teesdale WJ,et al.Copper,iron and zinc in Alzheimer’s disease senile plaques[J].J Neurol Sci,1998,158(1):47?52.

[5]Harris FM,Brecht WJ.Xu Q,et al.Increased tau phosphorylation in apolipoprotein E4 transgenic mice is associated with activation of extracellular signal-regulated kinase:modulation by zinc[J].J Biol Chem,2004,279(43):44795?44801.

[6]Akhlaghpoor S,Ghahari A,Morteza A,et al.Quantitative T2*magnetic resonance imaging for evaluation of iron deposition in the brain of β-thalassemia patients[J].Clin Neuroradiol,2012,22(3):221?227.

[7]Wang D,Li YH.Investigation of age-related iron deposition in brain using susceptibility weighted imaging[J].Chin J Comput Med Imag,2014,20(1):14?16.[王 丹,李躍華.腦鐵沉積隨年齡變化的SWI量化研究[J].中國醫(yī)學(xué)計算機(jī)成像雜志,2014,20(1):14?16.]

[8]Ding B,Chen KM,Ling HW,et al.Correlation of iron in the hippocampus with MMSE in patients with Alzheimer’s disease[J].J Magn Reson Imaging,2009,29(4):793?798.

[9]Li SY,He HJ,Feng XY,et al.Evaluation on the changes in brain iron deposition in patients with Alzheimer’s disease using SWI phase value[J].Chin J Med Imaging Technol,2011,27(4):698?701.[李思瑤,何慧瑾,馮曉源,等.磁敏感加權(quán)成像相位值評估阿爾茨海默病腦內(nèi)鐵沉積[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2011,27(4):698?701.]

[10]Pujol J,Junque C,Vendrell P,et al.Biological significance of iron-related magnetic resonance imaging changes in the brain[J].Arch Neurol,1992,49(7):711?717.

[11]Haller S,Bartsch A,Nquyen D,et al.Cerebral microhemorrhage and iron deposition in mild cognitive impairment:susceptibility-weighted MR imaging assessment[J].Radiology,2010,257(3):764?773.

[12]Li P.Investigation of SWI of brain iron deposition in patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment[D].Taiyuan:Shanxi Medical University,2011:1?27.[李 鵬.磁敏感加權(quán)成像在阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知障礙腦鐵沉積中的測量研究[D].太原:山西醫(yī)科大學(xué),2011:1?27.]

[13]Wang R,Chen M,Du XK,et al.Investigation of T2*values of brain iron deposition in patients with Alzheimer’s disease[J].Chin J Clin Radiol,2008,27(3):303?306.[王 蕊,陳 敏,杜湘珂,等.阿爾茨海默病腦鐵沉積的3.0T磁共振T2*測量研究[J].臨床放射學(xué)雜志,2008,27(3):303?306.]

[14]Kirsch W,McAuley G,Holshouser B,et al.Serial susceptibility weighted MRI measures brain iron and microbleeds in dementia[J].J Alzheimers Dis,2009,17(3):599?609.

[15]Bartzokis G,Tishler TA.MRI evaluation of basal ganglia ferritin iron and neurotoxicity in Alzheimer’s and Huntington’s disease[J].Cell Mol Biol,2000,(46):821?823.

[16]Liu C,Li C,Yang J,et al.Characterizing brain iron deposition in subcortical ischemic vascular dementia using susceptibility-weighted imaging:anin vivoMR study[J].Behav Brain Res,2015,288:33?38.

[17]Wang Y,Butros SR,Shuai X,et al.Different iron-deposition patterns of multiple system atrophy with predominant parkinsonism and idiopathetic Parkinson disease demonstrated by phase-corrected susceptibility-weighted imaging[J].AJNR Am J Neuroradiol,2012,33(2):266?273.

[18]Hagememier J,Geurts JJ,Zivadinov R.Brain iron accumulation in aging and neurodegenerative disorders[J].Expert Rev Neurother,2012,12(12):1467?1480.

[19]Weinreb O,Amit T,Mandel S,et al.Novel therapeutic approach for neurodegenerative pathologics:multitarget iron-chelating drugs regulating hypoxia-inducible factor 1 signal transduction pathway[J].Neurodegener Dis,2012,10(1?4):112?115.