黃志新,樊麗娟,楊春水,王傳明,彭享勝*

(1廣東醫(yī)學院附屬深圳南山醫(yī)院神經內科,深圳 518052;2北京武警總隊第二醫(yī)院神經內科,北京 100037)

動脈粥樣硬化是一種累及動脈血管壁的慢性炎癥性疾病,其常見的并發(fā)癥為心、腦動脈的血栓形成或栓塞。其中,腦卒中已成為發(fā)達國家的主要致死、致殘性病因,而在我國為首要死因,且目前仍無有效的治療方法[1]。研究發(fā)現(xiàn)血管內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化的早期事件,主要表現(xiàn)為內皮細胞的損傷[2]。因此,動脈粥樣硬化的發(fā)生是內皮損傷與修復的動態(tài)過程,一旦這個平衡遭到破壞,動脈粥樣硬化即可發(fā)生。腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是腦小血管病變標志之一。近年來,隨著影像學技術的發(fā)展,尤其是梯度回波T2*加權成像(gradient-echo T2*weighted imaging,GRE T2*WI)的發(fā)展,CMBs的檢出率較以往明顯增高,在GRE序列中表現(xiàn)為小圓形信號灶[3]。CMBs與缺血性腦卒中關系密切,然而,CMBs與顱內外動脈粥樣硬化性動脈狹窄的關系鮮見報道。因二者存在著相同的心血管危險因素[4],而且二者有可能共存于同一機體中。該研究旨在通過分析CMBs與腦動脈粥樣硬化負荷來探索其相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入組2013年1月至2014年10月期間在廣東醫(yī)學院附屬深圳南山醫(yī)院就診的首發(fā)缺血性腦卒中的患者,均完成磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)和GRE T2*WI掃描。神經功能缺損程度由兩位不知影像學檢查結果的神經內科醫(yī)師采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中(神經功能缺損)量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分。入組標準[5]如下:(1)NIHSS評分≤8分[6];(2)發(fā)病時間≥4周;(3)無磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查禁忌證(如體內存在磁性金屬物質)。排除標準如下:(1)肝、腎疾病、心房纖顫或心肌梗死病史;(2)有急性或慢性炎癥性疾病(如肺炎、腦膜炎等),最近使用過任何消炎藥;(3)惡性腫瘤或腦部手術。收集所有受試者的基線資料,如性別、年齡、吸煙史、飲酒史、既往疾病以及用藥史。該研究經本醫(yī)院倫理委員會討論并通過。

1.2 MRI檢查方法

MRI檢查采用Siemens公司3.0T核磁共振儀,行自旋回波常規(guī)序列、三維時間飛躍血管成像以及GER-T2*WI和SWI序列掃描。SWI掃描參數(shù)為:矩陣298×448;檢查區(qū)域230mm×184mm,層厚1.5mm,重復時間、回波時間分別為28ms和20ms,激勵1次。CMBs定義為直徑2～10mm的低信號缺失,邊界清楚,周圍無水腫。排除蒼白球鈣化、蛛網(wǎng)膜下腔低信號影和血管流空影等[7]。缺血性腦卒中患者根據(jù)有無CMBs分為兩組:合并CMBs組和無CMBs組。CMBs按照部位分為深部、腦葉和小腦幕下[8]。并按照CMBs數(shù)量分級:無CMBs、輕度CMBs(總數(shù)1～5個)、中度CMBs(總數(shù)6～15個)和重度CMBs(總數(shù)≥15個)[9]。以上影像學結果由2名對患者臨床資料不知情的神經影像科醫(yī)師分析并作出診斷。

1.3 血管狹窄程度的檢查方法

按動脈粥樣硬化病變的位置分為顱內、顱外及顱內外混合病變。頸內動脈的巖骨段以上,以及椎動脈進入枕骨大孔穿出硬膜處以上均為顱內段。顱外動脈狹窄程度參考北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)的標準計算,即狹窄率＝(狹窄遠端正常直徑?狹窄段最窄直徑)/狹窄遠端正常直徑×100%)[10];顱內動脈狹窄程度采用文獻[11]描述的方法測定,即狹窄率＝(狹窄近端正常直徑?狹窄段最窄直徑)/狹窄近端正常直徑×100%。分別從病變血管段的數(shù)量及狹窄程度進行評估[12]。動脈狹窄程度的分級標準:0為狹窄程度＜50%;1為50%～99%的狹窄;2為完全血管閉塞,若同一段血管存在多個病灶以最嚴重狹窄處計算評分[13]。另外,對病變(狹窄≥50%)血管段的數(shù)量進行評估。該部分數(shù)據(jù)由兩名不知患者臨床數(shù)據(jù)的神經影像科醫(yī)師提供。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料以±s 表示,正態(tài)分布資料組間均數(shù)比較采用單因素方差分析;非正態(tài)分布資料比較用Kruskal-Wallis或Mann–Whitney U檢驗。計數(shù)資料比較用χ2檢驗或Fisher檢驗。將與CMBs嚴重程度有關的因素進行單因素分析后,P＜0.20的變量再行等級逐步logistic回歸(backward)分析。此外,不同病變部位腦動脈粥樣硬化負荷與CMBs相關性采用Spearman秩相關進行分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床資料比較

排除5例不能配合患者(1例腦外傷術后、1例風濕性關節(jié)炎、1例肺部感染、2例乙型肝炎)后,最終入組受試者130例,其中非CMBs組63例,CMBs組67例(37%)。按部位分為腦葉10例(7.7%)、深部13例(10%)、小腦幕下5例(3.8%)、混合區(qū)39例(30%)。按CMBs數(shù)量分級39例(30%)為輕度CMBs,13例(10%)為中度CMBs,15例(11.5%)為重度CMBs。在單因素變量分析中,收縮壓、舒張壓和高密度脂蛋白膽固醇水平在不同程度CMBs的組間比較(包括非CMBs組),差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05,表1)。

2.2 CMBs與腦動脈粥樣硬化的logistic回歸分析與相關性分析

因不同程度CMBs為等級變量,故將單因素變量分析中P＜0.20的變量納入等級logistic回歸分析中,校正了混雜因素(如高血壓、年齡、高脂血癥、收縮壓、舒張壓、高密度脂蛋白膽固醇、抗血栓及他汀類藥物和纖維蛋白原)后,腦動脈粥樣硬化負荷仍與CMBs的嚴重程度相關,即腦動脈粥樣硬化負荷越重,CMBs的數(shù)量越多(病變血管段數(shù),OR＝1.22,95%CI 1.05～1.42,P＝0.012;血管狹窄程度,OR＝1.25,95%CI 1.12～1.40,P＜0.001)。既往有高脂血癥的個體中,CMBs數(shù)量較少(表2)。進一步探索顱內外不同部位腦動脈粥樣硬化與CMBs的相關性,Spearman秩相關分析發(fā)現(xiàn)顱外動脈粥樣硬化嚴重程度與CMBs數(shù)量不相關,但是顱內動脈粥樣硬化負荷與CMBs的數(shù)量顯著正相關(病變血管段數(shù),r＝0.51,P＝0.004;血管狹窄程度,r＝0.62,P＜0.001)。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn),CMBs患者占缺血性腦卒中的37%,稍高于既往研究所報道的缺血性腦卒中患者中CMBs的檢出率(34%)[14]。除了種族和年齡有差別外,該研究采用MRI的SWI序列來檢測CMBs,因此敏感性較傳統(tǒng)的GRE序列略高。其次,以往研究發(fā)現(xiàn)高血壓是CMBs的獨立危險因素[15],尤其是收縮壓與CMBs密切相關,該研究在單因素變量分析中發(fā)現(xiàn)收縮壓和舒張壓在CMBs組均較非CMBs組高。另外,我們發(fā)現(xiàn),微出血主要分布在混合區(qū)(39%),其次分別為深部、腦葉以及小腦幕下。分布的差異可能與不同部位對CMBs病變的易感性有關,與高血壓血管病變相關的CMBs主要分布于腦干、丘腦、基底節(jié)和小腦,而腦葉的CMBs主要病理改變?yōu)槟X淀粉樣血管病[16]。

等級logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),腦動脈粥樣硬化負荷越重,CMBs的數(shù)量越多。也就是說腦動脈粥樣硬化性病變的血管段數(shù)越多,經影像學檢出的CMBs分布越廣泛;同樣,血管狹窄程度積分與CMBs數(shù)量也呈正相關。結果提示,有CMBs的缺血性腦卒中患者中,腦動脈粥樣硬化的程度較無CMBs的缺血性腦卒中患者嚴重。CMBs與腦動脈粥樣硬化的密切關系可能是由于二者存在著共同的心血管危險因素(如高血壓),這些危險因素可影響內皮和血管平滑肌的功能。眾所周知,內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn),其反映的是功能的改變而不是形態(tài)學變化。至于CMBs的發(fā)病機制目前仍不明確,部分學者認為血管內皮功能紊亂導致血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)的通透性增高可能是該病的始動因素[17]。研究發(fā)現(xiàn)某些生物標志物隨著激活的內皮細胞數(shù)量增加而表達量增高,其中作為內皮特異性標志物的sE?選擇素(sE-selectin)是從受到異常刺激的血管內皮細胞上脫落的,可能是血管內皮細胞損傷的標志之一[18]。我們前期研究發(fā)現(xiàn),控制了其他混雜因素后,sE?選擇素仍與CMBs密切相關[19]。此次研究提示,CMBs與腦動脈粥樣硬化密切相關。因此,我們推測腦小血管疾病及腦動脈粥樣硬化可能存在著潛在的共同病理生理機制,即血管內皮功能障礙。內皮功能障礙發(fā)生時,炎癥可能導致自由基的生成或金屬蛋白酶的釋放,破壞基底膜,增加BBB的通透性。另外,該研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者CMBs數(shù)量下降,可能意味著高脂血癥僅僅是微出血的原因之一;或者,高脂血癥可能導致CMBs的發(fā)生,不但不增加CMBs的數(shù)量,甚至可能使得CMBs的數(shù)量減少,具體機制待進一步探索[20]。該研究的主要缺點是單中心,而且入組患者較少,需要進一步擴大樣本量。

表1 不同程度的CMBs組的基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data among different groups

表2 影響CMBs發(fā)生因素的等級logistic分析Table 2 Ordinal logistic regression analysis of risk factors influencing the occurrence of CMBs

本研究進一步相關分析顱內外不同部位動脈粥樣硬化與CMBs的相關性,首次發(fā)現(xiàn)CMBs的嚴重程度與單純顱內動脈粥樣硬化負荷顯著相關,而與顱外動脈粥樣硬化不相關。這說明顱內動脈粥樣硬化與CMBs有著更加緊密的聯(lián)系,可能顱內外動脈粥樣硬化的病理存在著一定的差異[21],如早期研究發(fā)現(xiàn)顱外動脈粥樣硬化與潰瘍和出血密切相關,而顱內病變與平滑肌細胞增殖有關[22]。

總之,CMBs與腦動脈粥樣硬化密切相關,內皮功能紊亂在CMBs的發(fā)生和發(fā)展中可能發(fā)揮著一定作用;顱內動脈硬化與CMBs或許存在更加緊密的聯(lián)系。二者的發(fā)病機制是否一致,是否通過抑制血管平滑肌的增殖即可抑制CMBs的發(fā)生,都有待于進一步的研究。

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