曾祥麒,陳曉露,李 粒
(1.樂山職業(yè)技術(shù)學(xué)院,四川 樂山 614000;2.樂山市中醫(yī)醫(yī)院,四川 樂山 614000)
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中藥注射劑引起過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)研究進(jìn)展
曾祥麒1,陳曉露1,李 粒2
(1.樂山職業(yè)技術(shù)學(xué)院,四川 樂山 614000;2.樂山市中醫(yī)醫(yī)院,四川 樂山 614000)
近年來,中藥注射劑引起的過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)案例居高不下,引起了社會的廣泛關(guān)注。目前,國內(nèi)外對于中藥注射劑引起的類過敏反應(yīng)機(jī)制尚不清楚,相關(guān)的研究尚淺,有待進(jìn)一步研究。對中藥注射劑引起的過敏和類過敏反應(yīng)的類型、原因和技術(shù)等進(jìn)行介紹,希望對日后臨床中藥過敏反應(yīng)檢查提供參考價(jià)值。
中藥注射劑;過敏反應(yīng);類過敏反應(yīng);研究進(jìn)展
中藥注射劑是采用現(xiàn)代高科技的中醫(yī)藥技術(shù),從中藥藥劑中提取對治療有效的成分,用于治療危重癥疾病的病患,對心血管疾病和腫瘤類疾病的治療效果極佳。隨著中藥注射劑和臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,其臨床過敏和類過敏反應(yīng)的報(bào)道逐年增加,中藥注射劑的安全性受到了社會的質(zhì)疑。研究表明,中藥注射劑引起的類過敏反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于過敏反應(yīng)。為此,我國食品藥品監(jiān)督管理局從2009年開始在全國范圍內(nèi)開展了中藥注射劑安全性的抽檢和評價(jià)工作。根據(jù)中藥藥物的免疫毒性進(jìn)行指導(dǎo),將中藥注射劑的過敏和類過敏反應(yīng)作為安全性研究的核心。本文主要對近年來過敏和類過敏反應(yīng)的表現(xiàn)機(jī)制、實(shí)驗(yàn)方法和反應(yīng)評價(jià)等進(jìn)行研究,具體報(bào)道如下。
1.1 定義
由中藥注射劑引起的過敏反應(yīng)包括速發(fā)型、細(xì)胞毒型、免疫復(fù)合物型和遲發(fā)型四種。其中速發(fā)型是最常見且發(fā)病較快的重癥疾病,臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、紅腫甚至出現(xiàn)過敏性休克等,經(jīng)常發(fā)生于魚腥草注射劑和雙黃連制劑等中藥注射劑中;細(xì)胞毒型是在細(xì)胞膜上發(fā)生抗原抗體反應(yīng),產(chǎn)生溶血性貧血等反應(yīng);免疫復(fù)合物型指刺激人體的免疫系統(tǒng),從而產(chǎn)生不易被吞噬的復(fù)合物,造成組織的損傷;遲發(fā)型作用于人體的淋巴細(xì)胞,發(fā)生的速度較慢,臨床表現(xiàn)為藥疹和接觸性皮膚炎等。
1.2 產(chǎn)生原因
1.2.1 提取工藝不夠完善 中藥的成分十分復(fù)雜,某些藥劑的病理學(xué)機(jī)制尚不明確,提取工藝不完善,導(dǎo)致某些雜質(zhì)和植物蛋白無法完全去除。引起過敏反應(yīng)可能是機(jī)理不明確的藥劑本身,也可能是未完全去除的雜質(zhì)部分。
1.2.2 藥劑在人體發(fā)生反應(yīng)較復(fù)雜 中藥注射劑比西藥更容易進(jìn)入人體的血液循環(huán),改變?nèi)梭w新陳代謝過程,易與人體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合,導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生。
1.2.3 中藥質(zhì)量不達(dá)標(biāo) 某些中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低,甚至連普通的藥物毒性都沒有完全去除,大大增加中藥注射劑藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生率。
1.2.4 個體差異性較大 中藥注射劑中色素、蛋白質(zhì)等成分可能以交替的形式存在于藥物中,未完全溶解,在人體內(nèi)容易發(fā)生氧化或者聚合反應(yīng),導(dǎo)致pH值和極性的改變等,從而產(chǎn)生大量不溶性顆粒,增加了藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生。
1.2.5 其他 在中藥注射劑的配制或者輸液過程中,污染、輸液速度和時(shí)間等可能會引起過敏反應(yīng);某些特殊人群,例如嬰兒、老年和易過敏人群,對于較大劑量的中藥注射劑其出現(xiàn)過敏反應(yīng)的可能性大大增加。
1.3 檢測技術(shù)
1.3.1 直接檢測過敏物質(zhì) 臨床可通過凝膠色譜法和ELISA酶法對藥物中確定能引起過敏反應(yīng)的物質(zhì)進(jìn)行檢測,例如頭孢類抗生素藥物中聚合物的存在容易引起過敏反應(yīng),因此可以直接檢測聚合物的含量,嚴(yán)格控制過敏物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)。
1.3.2 皮膚過敏試驗(yàn) 在中藥注射劑注射前,應(yīng)當(dāng)對患者進(jìn)行全身過敏和皮膚過敏的試驗(yàn),通過觀察藥物接觸皮膚后的臨床表征,觀察和評價(jià)過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度。
1.3.3 細(xì)胞因子和蛋白檢測法 通過ELISA酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對人體內(nèi)血清和免疫細(xì)胞進(jìn)行檢測,以判斷過敏反應(yīng)是否發(fā)生,常用于評價(jià)雙黃連注射液引起的過敏反應(yīng)。
1.3.4 體外肥大細(xì)胞釋放組胺試驗(yàn) 選擇人體外肥大細(xì)胞作為試驗(yàn)對象,檢測組胺的釋放量,如果釋放量未增高,說明發(fā)生過敏反應(yīng)。
2.1 定義
中藥注射劑的過敏和類過敏反應(yīng)都會迅速發(fā)生局部或者全身性癥狀,類過敏反應(yīng)主要產(chǎn)生皮膚的損傷,包括紅斑、蕁麻疹、水腫等。雖然兩者的臨床表征非常相似,但是發(fā)病機(jī)理完全不同,類過敏反應(yīng)在患者首次服藥后即發(fā)生。目前,類過敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理尚待解析,可能與致敏物質(zhì)刺激人體肥大細(xì)胞釋放組胺有關(guān),此纖溶蛋白生成激肽可能對類過敏的發(fā)生有影響。
2.2 實(shí)驗(yàn)方法
2.2.1 整體動物模型 國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的研究表明,選擇不同動物模型在類過敏反應(yīng)研究中差異略有不同,其中豬犬反應(yīng)的敏感性較強(qiáng),鼠的癥狀表現(xiàn)較弱,因此不建議使用鼠作為整體動物模型的試驗(yàn)對象。以觀察動物是否發(fā)生異常行為和血液中組胺的含量是否升高作為判斷標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)行類過敏反應(yīng)的評價(jià)。若同時(shí)且持續(xù)3min以上出現(xiàn)紅斑、水腫、痙攣和抽搐等癥狀,隨著時(shí)間推移癥狀越加嚴(yán)重者,可判斷為典型的淚過敏反應(yīng)病癥;若異常反應(yīng)3min后消失,且沒有持續(xù)加重的跡象,評定為不典型病癥;若無異常反應(yīng)和表征,可判定為無類過敏反應(yīng),表1和表2為致敏性犬類致敏性評判標(biāo)準(zhǔn)。
表1 異常行為評判標(biāo)準(zhǔn)
表2 致敏性評判標(biāo)準(zhǔn)
2.2.2 肥大細(xì)胞試驗(yàn) 過敏和類過敏反應(yīng)均可使人體的肥大細(xì)胞釋放組胺和糜蛋白酶等物質(zhì),引起一系列的人體病變反應(yīng)。肥大細(xì)胞一旦存在于人體的組織內(nèi),當(dāng)收到類過敏原物質(zhì)的刺激時(shí),可能會發(fā)生脫顆粒從而生成大量的生物介質(zhì)(組胺等)。因此,可利用組胺成分的釋放量和釋放率區(qū)別過敏和類過敏反應(yīng),具體操作為:選擇動物或者人作為試驗(yàn)對象,將藥物與肥大細(xì)胞共同培養(yǎng)后,ELISA酶聯(lián)免疫吸附反應(yīng)測定組胺的釋放量和釋放率,若兩者都升高則評定為類過敏反應(yīng),反之為過敏反應(yīng)。
2.3 研究進(jìn)展
2.3.1 中藥注射劑種類 國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告,引起類過敏反應(yīng)的常見藥物包括雙黃連、魚腥草、復(fù)方丹參、黃芪和肝炎靈等數(shù)十種中藥注射劑,詳情見表3。
表3 中藥注射劑類過敏種類
2.3.2 注射輔料 吐溫-80是臨床常用的中藥注射劑輔料,可以增加藥劑溶解性,也是引起類過敏反應(yīng)的主要原因之一。國內(nèi)研究報(bào)告表明,吐溫-80的類過敏反應(yīng)機(jī)制可能與補(bǔ)體的激活有關(guān)。新型的輔料PLGA(乙交酯-丙酯共聚物)等物質(zhì),不僅具有較好的生物相容性,而且也能夠增加注射劑的溶解性,易于控制藥性,是臨床研究的熱點(diǎn)藥物。研究表明,新型的輔料對于犬類的類過敏反應(yīng)呈陰性,具有開發(fā)的潛力和價(jià)值。
2.3.3 中藥成分 除了輔料吐溫-80可能引起類過敏反應(yīng)以外,中藥注射劑中的藥物成分也可能引起藥物類過敏反應(yīng)。目前,臨床認(rèn)為可能引起類過敏反應(yīng)的藥物成分包括黃芩苷、魚腥草素和綠原酸等。其中,對于綠原酸的研究較為廣泛,已發(fā)現(xiàn)茵梔黃、雙黃連和清開靈等藥物中的綠原酸成分類過敏反應(yīng)檢測呈陽性,但是其致敏用量等還需深入研究。
臨床常用的ELISA法是基于人體抗原和抗體反應(yīng),以生物酶作為標(biāo)記物質(zhì),反應(yīng)發(fā)生在抗原和抗體結(jié)合的位點(diǎn)之間,具有高度的特異性和靈敏性,因此檢測無需分離物質(zhì),操作簡單方便。但是,ELISA法可能存在非特異性吸附,造成臨床假陽性或者假陰性的結(jié)果。同時(shí),洗滌、讀數(shù)和加樣等操作對試驗(yàn)結(jié)果的影響較大。
研究表明,中藥注射劑引起的類過敏反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于過敏反應(yīng)。中藥注射劑的過敏反應(yīng)引起了社會的廣泛重視,同時(shí),中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高和新型過敏反應(yīng)機(jī)制的研究和應(yīng)用,有利于中藥注射劑引起的過敏反應(yīng)的早期發(fā)現(xiàn)和控制。目前,臨床廣泛使用動物進(jìn)行過敏試驗(yàn),周期較長而且指標(biāo)不一定客觀,亟需建立一種快速和準(zhǔn)確的過敏反應(yīng)檢測方法,有利于臨床中藥注射劑的應(yīng)用和發(fā)展。同時(shí),控制中藥注射劑中輔料吐溫-80的質(zhì)量和用量,建立一個完善和可靠的評價(jià)體系,對于臨床中藥用藥具有指導(dǎo)意義,能夠提高治療的安全性,降低臨床過敏和類過敏反應(yīng)的發(fā)生率,具有臨床研究價(jià)值。
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(責(zé)任編輯:魏 曉)
2014-12-04
四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2012JY0140);四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2013JY0160)
曾祥麒(1963-),男, 樂山職業(yè)技術(shù)學(xué)院教授,研究方向?yàn)榛A(chǔ)醫(yī)學(xué)。
R286
A
1673-2197(2015)09-0035-02
10.11954/ytctyy.201509014