楊 芳 葛桂萍 喻海中

(1 南通市中醫(yī)院脾胃科，南通，226000；2 南通市中醫(yī)院檢驗科，南通，226000)

?

除幽愈瘍免煎顆?？瓜詽儚桶l(fā)的臨床研究

楊 芳1葛桂萍1喻海中2

(1 南通市中醫(yī)院脾胃科，南通，226000；2 南通市中醫(yī)院檢驗科，南通，226000)

目的：探討除幽愈瘍免煎顆?？?jié)儚桶l(fā)的機理。方法：將100例消化性潰瘍患者隨機分為西藥組與中西醫(yī)結合組，西藥組給予奧美拉唑、克拉霉素和替硝唑三聯(lián)療法，中西醫(yī)結合組加用除幽愈瘍免煎顆粒，2組療程均為6周，采用ELISA法檢測并比較2組患者治療前、后及治療1年后血清VEGF、PGE2和bFGF水平及變化。結果：治療6周后，2組患者治療前和治療后血清VEGF、PGE2和bFGF水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療1年后，2組差值比較差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論：除幽愈瘍免煎顆粒在潰瘍愈合過程中可能通過增加VEGF、PGE2及bFGF的表達，有效的提高了潰瘍的愈合質(zhì)量并有效的抗?jié)儚桶l(fā)。

除幽愈瘍免煎顆粒；抗?jié)儚桶l(fā)

消化性潰瘍(Peptic Ulcer，PU)是臨床的常見病和多發(fā)病，質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitor，PPI)的問世使得大多數(shù)的PU患者得以臨床痊愈。然而，伴隨著時間的推移，幽門螺桿菌(Helicobacter Pylori，HP)的耐藥、球形變等等因素，HP的根治率呈下降趨勢?？?jié)儾〉膹桶l(fā)，目前已成為臨床工作者非常關注及需要深入研究的熱點問題。近7年來，本院消化科以除幽愈瘍免煎顆粒對HP陽性消化性潰瘍的療效干預進行了大量的前期研究[1]，發(fā)現(xiàn)本方聯(lián)合西藥治療PU，能縮短癥狀緩解時間、提高HP的根治率、減少副作用。本研究旨在通過對患者治療前后前列腺素(Prostanglandin，PGs)、表皮生長因子(Epidermal Growth Factor，EGF)、堿性成纖維細胞生長因子(Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)水平的測定來進一步探討除幽愈瘍免煎顆粒對PU抗復發(fā)的機制。

1 臨床資料

1.1 研究對象 門診、住院患者，年齡在18～79歲，男性或女性，符合PU的診斷標準，經(jīng)電子內(nèi)窺鏡證實為PU活動期，包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門管潰瘍、復合潰瘍，潰瘍直徑在3～25 mm，Hp-DNA陽性，CagA-IgG陽性，中醫(yī)辨證分型為脾虛濕(熱)毒內(nèi)阻型者100例，隨機分為中西醫(yī)結合組(結合組)和西藥標準三聯(lián)治療組(西藥組)。其中脫落5例，經(jīng)SPSS軟件分析，2組在性別、年齡上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[2]中關于消化性潰瘍的定義標準進行病例選擇。

1.3 排除標準 1)胃鏡病理提示重度不典型增生者；2)有嚴重心腦血管病，肝腎功能不全，血液病，精神病者；3)應激性潰瘍，NSAID'S潰瘍；4)妊娠及哺乳期婦女；5)有藥物過敏者；6)中醫(yī)辨證為脾胃虛寒、氣陰不足型。

1.4 療效判定標準 1)中醫(yī)藥療效參照《中藥新藥治療消化性潰瘍的臨床指導原則》[2]；2)內(nèi)鏡下潰瘍愈合質(zhì)量按照Takemoto標準[3]。

2 方法

2.1 西藥組 洛賽克20 mg bid，克拉霉素0.5 bid，替硝唑0.5 bid，1周，洛賽克20 mg qd，5周。

2.2 中西醫(yī)結合組 標準三聯(lián)同西藥組，加服除幽愈瘍免煎顆粒，全方：黨參10 g、黃芪10 g、白術10 g、陳皮6 g、厚樸6 g、白及9 g、丹參10 g、知母10 g、莪術10 g、黃連3 g、蒲公英15 g、白花蛇舌草15 g，組成一包。以上免煎顆粒由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司提供。1包/次，加水150 mL溶化，2次/d，6周1療程。

2.3 觀察指標

2.3.1 臨床癥狀 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定量化積分表，觀察2組治療前后中醫(yī)癥狀變化并進行評分；臨床痊愈：癥狀體征消失，積分減少≥95%；顯效：癥狀減輕，積分減少≥70%；有效：癥狀減輕，積分減少≥30%；無效：癥狀體征無改善，積分減少<30。

2.3.2 內(nèi)鏡下療效標準 治愈：潰瘍及周圍炎癥全部消失無水腫；顯效：鏡下潰瘍灶基本愈合，但仍有紅腫炎癥表現(xiàn)；有效：潰瘍縮小50%以上；無效：潰瘍縮小50%或者無變化。

2.4 血清EGF、PGE2和FGF檢測 治療前后檢測血清前列腺素(PGE2)、表皮生長因子(EGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)水平作對照。

3 結果

見表1-表6。

表1 2組臨床療效比較(例)

注：與西藥組對比*P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

4 討論

4.1 古代關于PU的認識 PU在古代多屬于中醫(yī)內(nèi)科學“胃痛、痞滿、便血”的范疇，臨床多按胃痛辨證論治，“胃痛”的記載，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《靈樞·邪氣臟腑病形》曰：“胃痛者，腹脹，胃院當心而痛，上交兩肋……?！比纭端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸昂畾饪陀谀c胃,厥逆上出,故痛而嘔也?！敝两鹪獣r期，李東垣認為勞倦傷脾，飲食傷胃遂導致中氣虛損，是導致胃痛的主要病機。張子和認為，腑氣閉塞,痰食停滯是胃痛的病因病機。朱丹溪在《脈因證治》中云“郁而生熱,或素有熱,虛熱相搏,結郁于胃院而痛?！睆亩岢鑫竿匆嘤袑贌岬那闆r，至明代，張景岳在《景醫(yī)全書》中云“痛有虛實，惟食滯、寒凝、氣滯者最多，……可按者為虛,拒按者為實，久痛者多虛，暴痛者多實?！碧岢鑫竿从刑搶嵵?，病因以食滯、寒凝、氣滯者多見，至清代，王清任在《醫(yī)林改錯》中用首次使用活血化瘀法治療中焦刺痛，開創(chuàng)可活血化瘀治療胃痛的先河。

表2 2組內(nèi)鏡下潰瘍愈合情況(例%)

注：與西藥組對比*P>0.05,差別無統(tǒng)計學意義。

表3 2組EGF水平比較

注：與西藥組對比*P<0.05，**P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

表4 2組PGE2水平比較

注：與西藥組對比*P<0.05，**P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

表5 2組FGF-水平比較

注：與西藥組對比*P<0.05，**P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

表6 1年后PU復發(fā)情況(例%)

注：與西藥組對比*P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

4.2 現(xiàn)代中醫(yī)PU復發(fā)病因病機的認識 隨著PPI制劑的廣泛應用，消化性潰瘍的治療不再成為難題，但抗?jié)儚桶l(fā)已成為目前臨床上的難題，中醫(yī)藥在抗?jié)兎矫婢哂衅洫毺氐膬?yōu)勢。目前中醫(yī)藥抗?jié)儚桶l(fā)的研究起步晚，我們前期通過長期的臨床實踐，認為潰瘍復發(fā)的最常見的病因病機為脾虛濕熱夾瘀。

4.2.1 脾虛是潰瘍復發(fā)的根本 脾氣虧虛，陽氣不足，陽虛生寒，寒性凝滯，阻滯氣血而致氣滯血瘀；胃黏膜失于陽氣的溫煦，而致潰瘍愈合質(zhì)量差，表現(xiàn)在胃的黏膜屏障減弱，再生黏膜組織學、功能學成熟度低，從而導致潰瘍病的復發(fā)。

4.2.2 濕熱是潰瘍復發(fā)的溫床 濕性黏滯，而致使疾病纏綿難愈，濕熱內(nèi)蘊者往往見于持續(xù)HP感染者，傳統(tǒng)中醫(yī)認為HP一種外感邪毒，多伴隨寒邪、熱邪等共同致病。邪毒未清而中止治療者，多會導致邪毒的復發(fā)，一方面，邪毒入侵，損傷陰陽氣血，使胃失濡養(yǎng)，久之則發(fā)潰瘍；另一方面邪毒阻滯氣血，氣滯血瘀，損傷胃黏膜而致潰瘍病復發(fā)。

4.2.3 氣滯血瘀是潰瘍復發(fā)的關鍵 《臨證指南醫(yī)案》云“久病入絡”，胃為多氣多血之腑，脾氣虛弱，氣血生化乏源，易導致氣虛血瘀，瘀血損傷絡脈，而使抗邪能力下降，導致潰瘍反復發(fā)作。因此，瘀血阻絡不僅是消化性潰瘍復發(fā)的病因，更是其病情遷延的重要病理環(huán)節(jié)。

4.3 除幽愈瘍免煎顆粒的立方依據(jù) 從PU復發(fā)的脾氣虧虛，濕熱留戀、氣滯血瘀的病機特點出發(fā)，立健脾益氣、活血解毒為抗PU復發(fā)的基本治則而組成除幽愈瘍免煎顆粒。

4.4 除幽愈瘍免煎顆粒組方作用機制探討 1990年末，Tamawski提出了潰瘍愈合質(zhì)量(Quality of Ulcer Healingm，QOUH)的概念[4]，潰瘍病在其愈合過程中，如果再生黏膜存在某些組織結構上的缺陷，如黏膜下腺體結構紊亂，結締組織增生過度，再生黏膜厚度低于正常水平，炎性細胞浸潤等等，都將成為潰瘍病復發(fā)的病理基礎。由此可見，QOUH與潰瘍病的復發(fā)關系密切，我們選取QOUH的評價標準系統(tǒng)中再生黏膜功能學成熟度方面，通過對患者血清中表皮生長因子(Epidermal Growth Factor，EGF)、前列腺素(Prostanglandins，PGs)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)水平測定來判斷[5]。

除幽愈瘍免煎顆粒組方以黃芪、黨參、白術為君藥益氣健脾，黃連、知母、蒲公英、丹參、莪術為臣藥活血解毒殺HP，佐以白及、陳皮、厚樸、白花蛇舌草去腐生肌，江清揚等[6]認為脾虛是潰瘍病復發(fā)的基礎，藥理學證實，黃芪、白術能夠增強巨噬細胞的吞噬功能從而調(diào)節(jié)人體的免疫功能[7]。黨參可以抑制胃酸分泌[8-9]，增加胃組織PGs的合成[10]。中醫(yī)認為“久病入絡”，中藥丹參可以改善胃黏膜的血流，促進肉芽組織及上皮細胞的新生[11]。而HP屬于外邪侵襲，導致胃黏膜糜爛、出血、壞死，從而形成潰瘍。張琳等[12]通過單味藥對HP作用的研究表明，大黃、黃連對HP高度敏感，烏梅、黨參、厚樸等對HP敏感。朱生梁等[13]通過健胃茶抗HP復發(fā)的研究表明，中醫(yī)辨證結合單味抗HP的中藥，是提高潰瘍愈合的重要手段?？傊絹碓蕉嗟难芯孔C實，中醫(yī)藥能夠通過整體調(diào)節(jié)從而實現(xiàn)對局部病變的愈合，有效調(diào)節(jié)PU的保護因子與攻擊因子之間的平衡，從而提高QOUH達到了抗?jié)儚桶l(fā)的目的。

本臨床研究表明，在改善臨床癥狀方面，除幽愈瘍免煎顆粒聯(lián)合西藥組優(yōu)于單獨西藥組，但2組的內(nèi)鏡下愈合情況，差異無統(tǒng)計學意義。除幽愈瘍免煎顆粒聯(lián)合西藥組及單純西藥組在治療后血清VEGF、PGE2和bFGF水平均有一定程度的提高，但除幽愈瘍免煎顆粒聯(lián)合西藥組水平顯著高于單純西藥組，并在1年后患者血清VEGF、PGE2和bFGF水平仍較穩(wěn)定，因此，我們認為除幽愈瘍免煎顆粒能夠提高患者血清VEGF、PGE2和bFGF水平，而VEGF、PGE2和bFGF調(diào)控潰瘍的愈合過程，提高患者血清VEGF、PGE2和bFGF水平就能提高潰瘍的愈合質(zhì)量，從而達到抗?jié)儚桶l(fā)的目的。

綜上，除幽愈瘍免煎顆粒是抗?jié)儚桶l(fā)的有效藥物，其作用機制之一可能是通過提高患者血清VEGF、PGE2和bFGF水平，促進微血管及結締組織的再生，提高黏膜的修復力以及保護能力，從而達到抗復發(fā)的最終目的。

[1]葛桂萍,袁瞳,孫蓓.除幽愈瘍顆粒對消化性潰瘍幽門螺桿菌細胞毒蛋白株的干預作用[J].山東中醫(yī)雜志,2006,25(9):617.

[2]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002.

[3]Takemoto T,Sasaki N,Tada M，et al.Evaluation of peptic ulcer healing with a highly magnifying endoscopy：potential prognosic and therapeutic implications[J].J Clin Gasrtoenterol,1991,13(supple1):S125-128.

[4]TarnawskiA，Stachura J，KrauseW J，et al.Quality of ulcer healing:a new,emerging concept[J].J clin Gastroenterol,1991,13(suppl.1):s42-s47.

[5]周福生,胡玲,崔琦珍,等.中醫(yī)藥抗消化性潰瘍復發(fā)的機理研究進展[J].中國中西醫(yī)研究雜志,2001,21(3):232-234.

[6]江清揚.抗消化性潰瘍復發(fā)的臨床思路和方法[J].中醫(yī)雜志,1992,33(4):48-50.

[7]王浴生.中藥藥理與應用[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1998:984.

[8]劉良,王建華,侯寧,等.黨參及其有效成分抗胃黏膜損傷作用與機制研究Ⅵ：黨參部位提取物Ⅶ-Ⅱ?qū)ξ阜置凇⑽秆髋c胃腸運動的影響[J].中藥藥理與臨床,1990,6(4):20-23.

[9]韓樸生,姜明瑛,徐秋萍.黨參提取物對大鼠實驗性胃潰瘍和胃黏膜防御因子的影響[J].中藥藥理與臨床,1990,6(1):19.

[10]劉良,王建華,侯寧,等.黨參及其有效成分抗胃黏膜損傷作用與機制研究Ⅴ:黨參部位提取物Ⅶ-Ⅱ?qū)ξ附M織前列腺素含量的影響[J].中藥藥理與臨床,1990,6(3):9.

[11]戴建林.滅幽靈治療消化性潰瘍伴幽門螺桿菌陽性40例[J].中國中西醫(yī)結合雜志，1993,13(9)：551.

[12]張琳,楊連久,楊李君.幽門螺桿菌與慢性萎縮性胃炎發(fā)病關系與防治研究[J].中國中西醫(yī)結合雜志,1992,12(9):521.

[13]朱生梁,何玉輝,葉潔星,等.健胃茶抗消化性潰瘍復發(fā)的研究[J].中國中醫(yī)急癥,1996,5(6):258-259.

(2015-09-29收稿 責任編輯：張文婷)

The Clinical Study of Chuyou Yuyang Granules in Preventing Ulcer's Relapse

Yang Fang1, Ge Guiping1, Yu Haizhong2

(1NantongHospitalofTraditionalChineseMedicine,DepartmentofGastroenterology,Nantong226000，China; 2NantongHospitalofTraditionalChineseMedicine,DepartmentofMedicalLaboratory，Nantong226000，China)

Objective:To study the mechanism of Chuyou Yuyang Granules in preventing ulcer relapse.Methods:A total of 100 patients with peptic ulcer were randomly divided into western medicine group and integrated Chinese and western medicine group; the western medicine group was given omeprazole, amoxicillin and imidazole, while the other group were also given Chuyou Yuyang Granules on the basis of western medicine group's treatment. Both groups were treated for six weeks. Changes in serum VEGF, PGE2and bFGF levels before and after the treatment of six weeks and a year were detected by ELISA methods.Results:After the treatment, significant differences in serum VEGF, PGE2and bFGF levels were observed in both groups comparing with the levels before the treatment (P<0.05). Morever, after a year, changes were significantly different between the two groups (P<0.05).Conclusion:Chuyou Yuyang Granules may promote the expression of VEGF, bFGF and PGE2, which effectively improve the ulcer healing process.

Chuyou Yuyang Granules; Preventing ulcer's relapse

南通市科技局《除幽愈瘍免煎顆粒抗消化性潰瘍復發(fā)機制的臨床與實驗研究》(編號：HS2013053)

葛桂萍，南通市中醫(yī)院脾胃科，主任醫(yī)師，主要研究方向：中醫(yī)藥治療脾胃病，E-mail：ggp3205@126.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.12.014