黃玉棟 鄭雪峰 劉航濤

(1 福建省莆田九五醫(yī)院骨一區(qū),莆田,351100; 2 福建中醫(yī)藥大學,福州,350108)

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臨床研究

復方苦參注射液治療肺癌骨轉移疼痛的療效及對Dickkopf1濃度的影響

黃玉棟1鄭雪峰2劉航濤1

(1 福建省莆田九五醫(yī)院骨一區(qū),莆田,351100; 2 福建中醫(yī)藥大學,福州,350108)

目的:探討復方苦參注射液治療肺癌骨轉移疼痛的臨床療效,及其對Dickkopf1濃度的影響。方法:選擇本院腫瘤2013年1月至2014年1月診治的120例確診為肺癌骨轉移的患者為研究對象,采用隨機數(shù)字表隨機分為2組,每組60例。對照組給予常規(guī)的化療方案治療,予多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案。治療組在常規(guī)西醫(yī)化療的基礎上加用復方苦參注射液靜滴治療,2組均給予兩個周期的化療。觀察2組患者治療前后的臨床療效,以及觀察2組患者治療過程中不良反應的發(fā)生情況。同時,采用ELISA法檢測2組患者治療前后血清中Dickkopf1的表達。結果:經治療后,治療組的有效率及臨床受益率達48.33%及81.67%,對照組的有效率及臨床受益率達31.67%及70.00%,治療組的臨床療效明顯高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者的VAS評分均有所下降,差異較治療前均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而治療組的下降程度較對照組更為明顯,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者不良事件的反應率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組患者血清中Dickkopf1的表達均有所下降,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而治療組的下降程度較對照組更為明顯,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論:復方苦參注射液能有效的改善肺癌骨轉移患者的臨床癥狀,改善患者骨轉移后疼痛癥狀,并能降低患者血清中Dickkopf1的表達,且不良事件反應少,安全性高,值得臨床推廣應用。

復方苦參注射液；晚期肺癌；骨轉移；疼痛；Dickkopf1

隨著人口老齡化的到來,經濟的增長,吸煙人群比例不斷的增加,導致肺癌的發(fā)病率逐年的增加[1]。肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署2010年發(fā)布的癌癥報告研究顯示[2-3]:2008年全球肺癌占惡性腫瘤新發(fā)病例及死亡病例的13%及18%,居惡性腫瘤的榜首,且以非小細胞肺癌為主,占肺癌的80%左右。肺癌特別是非小細胞型肺癌由于早期缺乏有效的篩選預防方案,在診斷時往往已經達到晚期,確診時很多已經出現(xiàn)了轉移,尤以骨、腦轉移多見[4]。骨轉移出現(xiàn)的癌痛[5]是惡性腫瘤嚴重的并發(fā)癥之一,通常伴有肢體功能障礙,甚至骨折、截癱,嚴重影響著患者的生活質量,甚至會引發(fā)精神障礙。目前西醫(yī)主要采用對癥止痛及三階梯鎮(zhèn)痛方案等治療,近期療效明顯,但遠期療效差,且阿片類藥物不良反應大、易耐受、易成癮的缺點,且隨著病情的發(fā)展,其止痛效果在不斷的下降。故如何抑制肺癌骨轉移所引發(fā)的疼痛已經成為了目前臨床研究的熱點[6],復方苦參注射為中藥制劑,由苦參和白土苓組成,據(jù)藥理學研究提示[7],復方苦參注射液含有細胞中的蛋白質和核糖核酸的生物,具有明顯的抗癌作用,且其局域良好的改善微循環(huán)的作用,故能可改善肺癌骨轉移所致的中毒癥狀,從而減輕中毒癥狀所引發(fā)的炎性反應刺激而致的疼痛。故本研究采用復方苦參注射液治療肺癌骨轉移疼痛的患者,觀察復方苦參注射液治療肺癌骨轉移疼痛患者的臨床療效,同時采用ELISA法檢測2組患者治療前后血清中Dickkopf1的表達?，F(xiàn)將結果報道如下

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院腫瘤科2013年1月至2014年1月收治的120例確診為晚期肺癌伴有骨轉移疼痛的患者為研究對象。年齡在42～79歲之間,男82例,女38例,其中鱗癌57例,腺癌34例,腺鱗癌29例,Ⅲ期52個,Ⅳ期68個。所有患者均符合美國癌癥聯(lián)合委員會(簡稱AJCC)頒布的診斷標準[2],經影像學、病理學、組織學、細胞學等相關檢查確診為晚期肺癌伴有骨轉移。將以上所有患者按隨機數(shù)字表隨機分為2組,每組60例。2組患者的基線水平,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 2組的基本資料評比

注：2組基線水平一致,差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 病歷選擇 1)診斷標準:所有患者均符合美國癌癥聯(lián)合委員會(簡稱AJCC)頒布的診斷標準,經影像學、病理學、組織學、細胞學等相關檢查確診為晚期肺癌伴有骨轉移。2)納入標準:a.年齡18～85歲,性別不限;b.組織學診斷為不宜手術的Ⅲ、Ⅳ期晚期肺癌伴有骨轉移患者,且有影像學可測量病灶;所有患者均有中、重度癌痛,VAS評分均>3分;c.預期壽命≥3月,KPS評分50～85分;d.心肝腎腦等臟器功能正常,未見明顯損害;e.所有患者均知情同意,并簽署書面的知情同意書。3)排除標準:a.有腦瘤或中樞神經系統(tǒng)轉移瘤病情未控者,有精神癥狀,無法自訴疼痛者;b.肝、腎功能不全及嚴重心、腦血管疾病的患者影響療效評價者。4)病例剔除和脫落標準:a.病例入選后發(fā)現(xiàn)不符合病例入選標準,或未按試驗方案規(guī)定治療的病例,予以剔除;b.入選病例自行退出或完成整個療程而無法判定療效的病例,作為脫落處理。

1.3 治療方法 所有研究對象治療前均行常規(guī)檢查,如三大常規(guī)、生化全套、心電圖、全腹B超、胸部CT、頭顱CT等檢查。2組患者均給予相同的化療方案:多西紫杉醇75 mg/m2第1天靜滴化療,順鉑75 mg/m2第1、2天靜滴化療,每21 d重復用藥。治療組在對照組的基礎上加用復方苦參注射液30 mL+0.9%Nacl 500 mL靜滴治療,連用2周,滴注第3天后開始化療方案。2組患者均給予化療2個周期。

1.4 評定標準

1.4.1 VAS評分標準 由一名非本組研究人員的腫瘤科醫(yī)生給予患者評價VAS評分表:VAS評分可記為0分完全無疼痛;1～3分為輕微疼痛,但不影響睡眠;4～7分為中等疼痛,疼痛妨礙睡眠且需服用止痛藥;7～10分疼痛劇烈,疼痛嚴重干擾睡眠和伴有植物神經功能或強迫體位,需服止痛藥。

1.4.2 臨床療效判定 按WHO實體瘤客觀療效評價標準評價,評定療效分為4個等級:1)完全緩解(CR):可見的腫瘤病變全部消失,且至少保持4周以上;2)好轉(PR):腫瘤病灶的兩個最大橫直徑與垂直徑乘積減少>50%,且至少保持4周以上,同時未見新病灶;3)無變化(NC):腫瘤病灶的橫直徑與垂直徑乘積縮小<50%或增大<25%;4)進展(PD):為腫瘤病灶的橫直徑與垂直徑增大>25%或見新病灶。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;臨床受益率=(CR+PR+NC)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 不良反應評價 按WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準進行評價。

1.4.4 Dickkopf1濃度測定 所有患者于入院后第2天清晨及治療后第28天抽取靜脈血2 mL，室溫下靜置4 h,并用離心機3 000 r/min進行離心10 min,取血清置于-80 ℃冰箱保存，待測。Dickkopf1采用ELISA檢測試劑盒購takara有限公司,具體操作步驟嚴格按照試劑說明進行操作。

2 結果

2.1 2組的臨床受益率比較 經治療后,治療組的有效率及臨床受益率達48.33%及81.67%,對照組的有效率及臨床受益率達31.67%及70.00%,治療組的臨床療效明顯高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組的臨床療效比較[例%]

注:*P<0.05,差異均具有統(tǒng)計學意義。

2.2 2組的VAS評分比較 治療組治療前及治療后的VAS評分分別為(7.52±0.29)及(4.17±0.31),對照組治療前及治療后的VAS評分分別為(7.53±0.50)及(5.25土0.41)。2組的VAS評分均有所下降,差異均治療前具有統(tǒng)計學意義,治療組的VAS評分下降得比對照組更為明顯,差異具有統(tǒng)計學意義。詳見表3。

表3 2組的VAS評分比較(分

注:1)*P<0.05,2組的VAS評分均有所下降,差異均治療前具有統(tǒng)計學意義;2)△P<0.05,治療組的VAS評分下降得比對照組更為明顯,差異具有統(tǒng)計學意義。

2.3 2組的不良反應事件比較 2組患者均有出現(xiàn)不良反應,主要的反應為白細胞減少、血小板減少、貧血、胃腸道反應等。對照組及治療組白細胞降低發(fā)生率分別為51.67%及48.33%;對照組及治療組血小板減少的發(fā)生率分別為43.33%及41.67%;對照組及治療組發(fā)生貧血的發(fā)生率分別為41.67%及38.33%;對照組及治療組的胃腸道反應發(fā)生率61.67%及58.33%,余未見明顯的嚴重的并發(fā)癥如嚴重的肝功能損害、消化道出血、神經毒性等反應。詳見表4。

表4 2組的不良反應事件發(fā)生比較[例(%)]

注:*P>0.05,2組在不良反應事件的發(fā)生上差異無統(tǒng)計學意義。

2.4 2組的Dickkopf1比較 治療組治療前及治療后的Dickkopf1分別為(7.42±0.87)及(5.89±0.78),對照組治療前及治療后的Dickkopf1分別為(7.74±0.85)及(6.72±0.76)。2組的Dickkopf1均有所下降,差異均治療前具有統(tǒng)計學意義,治療組的Dickkopf1下降得比對照組更為明顯,差異具有統(tǒng)計學意義。詳見表5。

注:1)*P<0.05,2組的Dickkopf1均有所下降,差異均治療前具有統(tǒng)計學意義;2)△P<0.05,治療組的Dickkopf1下降得比對照組更為明顯,差異具有統(tǒng)計學意義。

3 討論

骨轉移為肺癌常見的轉移方式,以溶骨性破壞為反應,可表現(xiàn)為疼痛、活動受限、病理性骨折等等。加之癌癥本身帶來的疼痛,故肺癌合并骨轉移常表現(xiàn)為劇烈的疼痛,嚴重影響著肺癌合并骨轉移患者的生存質量。目前,阿片類藥物[9-10]為主要的控制癌痛的藥物,雖能在短期內有效的控制癌痛,但隨病情的進展,需不斷的增加藥量以達到鎮(zhèn)痛療效,但增加劑量的同時會減退其療效,同時會引發(fā)胃腸道反應,甚至出現(xiàn)耐藥性及成癮性,無法取得預期的止痛效果。Dickkopf1[11-12]是一種分泌蛋白,為Wnt信號傳導通路負調節(jié)蛋白,其通過與Wnt蛋白競爭結合了LRP5/6受體從而有效的抑制Wnt蛋白的活性,以調節(jié)細胞增殖,分化,凋亡、癌變等作用,據(jù)臨床多項研究表明[13-14],Dickkopf1于肺癌患者的血清中明顯的升高,故其能作為藥物治療及預后的重要指標。故本研究采用ELISA檢測Dickkopf1在肺癌伴有骨轉移患者治療前后在血清中的表達,以觀察復方苦參注射液的抗癌作用。

復方苦參注射液的為苦參、白土苓兩味藥按7:3的比例提取精制加工而成[7],具有清熱利濕,涼血解毒,散結止痛的功效。該方以苦參作為君藥,苦參具有清熱燥濕,殺蟲,利尿等功效,化學成分以生物堿和黃酮類化合物為主,具有抗腫瘤、升白、抗菌、抗炎等作用。白土苓為臣藥,具有解毒除濕,散結消腫,涼血活血等功效,化學成分以脂肪酸及其酯、三萜及三萜皂苷、黃酮、蒽醌和酚酸類為主,具有抗腫瘤、對棉酚解毒等作用。二藥配伍共奏清熱利濕、解毒消腫、活血止痛的功效。據(jù)臨床研究表明[15],該注射液具有抗腫瘤、化療減毒、局部化療增效、減輕癌痛、抗炎、增強機體免疫系統(tǒng)功能等功效,其通過抗腫瘤、增加化療效果等作用,直接殺滅腫瘤細胞,從而抑制其生長,而本研究結果表明,復方注射液聯(lián)合普通化療與單純化療相比,能增加化療的有效率及增強臨床受益率,同時,能有效的降低在肺癌患者血清Dickkopf1的表達。同時,因其能增強機體免疫功能,故其能降低放化療的不良反應,本研究結果雖表明與單純化療組在不良反應上差異無統(tǒng)計學意義,但治療組的不良反應發(fā)生事件仍相對較少些,這可能與本研究的樣本量較少有一定的關系,故在今后的研究中可增加樣本量,同時可探究其對免疫系統(tǒng)的影響。因復方苦參注射液能抗腫瘤、抗炎、減輕癌痛等作用,故在VAS的評分上,復方注射液聯(lián)合普通化療明顯優(yōu)于單純化療組。

綜上所述,復方苦參注射液能有效的改善肺癌骨轉移患者的臨床癥狀,改善患者骨轉移后疼痛癥狀,并能降低患者血清中Dickkopf1的表達,且不良事件反應少,安全性高,值得臨床推廣應用。

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(2015-10-20收稿 責任編輯：王明)

Efficacy of Composite Lightyellow Sophora Root Injection in the Treatment of bone Metastasis Pain and Its Influences on the Concentration of Dickkopf1

Huang Yudong1, Zheng Xuefeng2, Liu Hangtao1

(1FirstOrthopaedicsDepartment,PutianNine-fifthHospital(ofNanjingMilitaryRegion),Putian3511002，China; 2FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Huzhou350108，China)

Objective:To investigate clinical efficacy of Composite Lightyellow Sophora Root Injection in the treatment of bone metastasis pain and its influences on Dickkopf1 concentration.Methods:Tumor patients of 120 cases in our hospital from January 2013 to January 2014, diagnosed with lung cancer and bone metastases were randomly divided into two groups by random number table. Each group had 60 cases. The control group received conventional chemotherapy by docetaxel plus cisplatin chemotherapy. On the basis of conventional western medicine treatment, the observation group also received Composite Lightyellow Sophora Root Injection treatment, both groups were given two courses of chemotherapy. Clinical efficacy and adverse reactions were observed before and after treatment. Meanwhile, the expression of Dickkopf1 in patients' serum was detected before and after the treatment by ELISA method.Results:After treatment, the effective rate and clinical benefit rate were 48.33% and 81.67% of the the observation group, while those in the control were 31.67% and 70.00%, which indicated that the observation group had better efficacy, the differences were statistically significant (P<0.05). VAS scores of two groups of patients declined, it was significantly (P<0.05) different compared with that before the treatment; and the degree of declination in the observation group was significantly(P<0.05) different compared with that of the control group. As for the reaction rate of adverse reactions in both groups, the difference was not statistically significant (P>0.05); serum Dickkopf1 expression in the two groups declined, the differences were statistically significant (P<0.05); and the observation group declined in a larger degree than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion:Composite Lightyellow Sophora Root Injection can effectively improve the clinical symptoms of lung cancer patients with bone metastases and relieve pain, as well as reduce the expression of Dickkopf1 and has less adverse reactions, which is safe and recommended to promote in clinical administration.

Composite Lightyellow Sophora Root Injection; Advanced lung cancer; Bone metastasis; Pain; Dickkopf1

國家自然科學基金項目(編號:30973690)

黃玉棟(1976.4—)，男,本科,中醫(yī)骨傷科副主任醫(yī)師,研究方向:中醫(yī)骨傷專業(yè),E-mail:1013012570@qq.com

林國葉(1963.7—),男,本科,副主任醫(yī)師,科主任,研究方向:骨傷專業(yè),E-mail:3122773981@qq.com

R273

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.12.010