周文雅 王國文 楊蘊 楊吉龍

肉瘤是來自于神經、肌肉、脂肪和骨骼等間葉組織的少見的惡性腫瘤，它可以發(fā)生于全身各處，尤其好發(fā)于肢體深部組織。在成人惡性腫瘤中肉瘤只占 1%，而在兒童腫瘤中占 21%[1]。在肉瘤中，軟組織肉瘤占肉瘤的大部分，原發(fā)惡性骨腫瘤只占 10% 左右[2]。由于這種疾病發(fā)病率低，亞型繁多，加上疾病進展迅速和病灶易復發(fā)轉移而導致預后不良。另外，傳統(tǒng)的治療方式如手術、化療和放療等對肉瘤效果有限，因此新的治療方式如靶向治療等逐漸開展并取得一定的成功，如帕唑帕尼、舒尼替尼、克唑替尼等靶向藥物在肉瘤中得到應用[3-4]。成纖維細胞生長因子 ( fibroblast growth factor，FGF ) 和成纖維細胞生長因子受體 ( fibroblast growth factor receptor，FGFR ) 信號通路在調節(jié)正常細胞的生長、存活、分化以及新生血管等一系列的生理過程中起著重要的作用，同時也在腫瘤的發(fā)展中起著一定的作用[5-6]。因此，研究 FGF / FGFR 在腫瘤演進中的作用將有助于針對 FGFR 的靶向治療藥物的開發(fā)[5]?，F就 FGF / FGFR 家族、FGFR 信號通路、肉瘤中 FGFR 的研究進展和肉瘤中 FGFR 抑制劑的研究現狀概述如下。

一、FGFs

FGFs 幾乎在所有組織中均有表達，可通過刺激多種間葉和上皮細胞的有絲分裂參與生長發(fā)育、傷口愈合和腫瘤新生物的形成[7]。迄今為止，已經發(fā)現了 23 種FGF，其中有 18 種 ( FGF1-10 和 16-23 ) 是促有絲分裂的信號分子，都能與 FGFR 結合。生理狀態(tài)下，FGFRs 與FGFs 的結合需要硫酸乙酰肝素蛋白多糖 ( heparan sulfate proteoglycans，HSPG ) 參與，HSPG 可以促進 FGFRs 二聚體的形成同時保護配體不被降解[8]。

FGFs 促進腫瘤的形成主要是通過與 FGFR 受體特異性結合后激活了特異性 FGFR 信號通路起作用的。目前發(fā)現的與人類腫瘤有關的 FGFs 包括 FGF-1，-2，-3，-4，-5，-10，-17，-18，-19[7]。有研究表明 FGF-1 ( 酸性FGF ) 和 FGF-2 ( 堿性 FGF ) 及其受體，可以通過自分泌和旁分泌途徑促進惡性腫瘤的生長[7,9]。其中，FGF-2 在多種惡性腫瘤中均有涉及如乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、前列腺癌、肝細胞癌、惡性黑色素瘤以及星形細胞瘤[10-18]。而目前在惡性腫瘤中關于FGF-11，-16 的研究甚少。

二、FGFRs

典型 FGFR 蛋白包括細胞外配體結合區(qū)域、跨膜區(qū)和細胞內的酪氨酸激酶區(qū)三部分，其中細胞外區(qū)包含 3 個免疫球蛋白 ( Ig ) 樣區(qū)，而細胞內區(qū)是細胞內信號傳導的區(qū)域。酸性盒子位于 Ig-I 和 Ig-II 之間，與 Ig-I 結合在受體自我抑制中起作用。Ig-II 和 Ig-III 組成了配體的結合位點[19]。FGFR 家族包括 4 個酪氨酸激酶受體 FGFR-1、-2、-3 和 -4，由于 Ig-III 樣結構域的剪切體的不同使得FGFR 有 7 種不同的亞型 ( FGFR1b，FGFR1c，FGFR2b，FGFR2c，FGFR3b，FGFR3c 和 FGFR4 )，因此配體與受體結合特異性具有多樣性[8,20]。每一種 FGFR 都可以被幾種不同的 FGFs 激活，在多數情況下 FGFs 也可以激活多個FGF 受體，如 FGF-1 可以激活所有的 FGF 受體，但例外的是 FGF-7 只能激活 FGFR2b 一種受體[21-22]。

值得一提的是 FGFR-5 受體。研究發(fā)現 FGFR-5 蛋白 ( FGFR-5 基因編碼 ) 與已知的 FGFRs 相比較缺少一個細胞內的酪氨酸激酶位點，且只有一種亞型 FGFR5γ，該亞型只包含 D1 和 D2 兩個胞外結構域[23]。FGFR-5 曾被認為是一種誘騙受體可以抑制 FGFs 與其它 FGFRs 產生的生物學效應，然而 Silva 等的最新研究表明 FGFR-5 并不是一種誘騙受體，而是通過影響與配體有關和無關的細胞外調節(jié)蛋白激酶 1 / 2 ( ERK1 / 2 ) 信號通路的活性來起作用的[23-24]。

三、FGF / FGFR 信號通路 (圖 1)

圖1 FGF / FGFR 信號通路的作用機制模式圖Fig.1 A model to depict the mechanism of FGF / FGFR signaling pathway

FGFRs 在 HSPGs 的協助下與 FGFs 結合使得自身磷酸化而被激活，激活的 FGFRs 又使細胞內激酶相互靠近，相互磷酸化，從而激活下游一系列的相關信號通路如磷脂肌醇 ( phosphatidylinositol signal pathway ) 和絲裂原活化蛋白激酶 ( mitogen-activated protein kinase，MAPK )、磷脂酰肌醇-3 激酶 / Akt ( phosphoinositide 3-kinase-Akt，PI3K / Akt ) 等信號通路，最終影響細胞的有絲分裂和分化[25]。參與促進 FGFR 信號通路調節(jié)的胞內蛋白包括磷脂酶 Cγ ( phospholipase Cγ，PLCγ )、成纖維生長因子受體底物 2 ( fibroblast growth factor receptor substrate2，FRS2 )、Src 同源結構域 2 / 含轉化蛋白 B ( src homology 2 domaincontaining transforming protein B，Shb )、Src 酪氨酸激酶( Src tyrosine kinase )、磷酸化核糖體蛋白 S6 激酶 ( ribosome S6 protein kinase，RSK )、信號傳導與轉錄活化因子 ( signal transducer and activator of transcription，STATs ) 和信號接頭蛋白 ( CT10 regulator of kinase，Crk )[8,26]。有研究表明生長因子受體結合蛋白 2 ( GRB2 ) 可結合磷酸化的 FGR2 激活Ras / MAPK 信號通路和 PI3K 信號通路[26]?；罨?FGFRs能夠通過一系列的信號轉導發(fā)揮促進細胞增殖和調節(jié)凋亡及調節(jié)細胞遷移等作用[8]。激活的 FGFR 通過兩種調節(jié)分子來調節(jié)信號的輸出，一種是負調節(jié)分子如 Sprouty 蛋白，絲裂素活化蛋白激酶磷酸酶 3 ( MAPK phosphatase 33 )和 FGF 類似表達物 ( similar expression to FGF，Sef )[27-29]。Sprouty 蛋白可以通過與生長因子受體結合蛋白 2 ( growth factor receptor-bound protein 2，Grb2 ) 結合解耦聯下游的FGF 信號通路[27]。SPRED2，是一個與 Sprouty 相關的蛋白，其與晚期內蛋白質 NBR1 [ 與 BRCA1 ( 乳腺癌 1 號基因 ) 相鄰 ] 接觸后通過促進 FGFRs 進入溶酶體內降解以減弱 FGF 信號通路的作用[30]。另外一種是正調節(jié)分子如FLRT3 ( 纖連蛋白富含亮氨酸的跨膜蛋白 3 ) 以及 FLRT1和 FLRT2，在小鼠模型中證實，幾乎所有的 FLRTs 均可以與 FGFR1 相互作用，而 FLRTs 又能由 FGF2 激活的 FGF信號通路激活，共同參與小鼠胚胎的發(fā)育[31-32]。

四、肉瘤中 FGFR 信號通路的研究及其臨床意義

1. 骨肉瘤：骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨腫瘤，其肺轉移率高，預后差并且好發(fā)于兒童和青少年[33]。在骨肉瘤中已經發(fā)現了 FGFR-1、FGFR-2 和 FGFR-3 基因的突變[34]。另一項研究表明在 10 種骨肉瘤細胞系 ( OS229、OS232、OS231、OS238、OS242、OS252、OS290、OS293、OS308 和 OS311 ) 中均發(fā)現了 FGFR-2 和 FGFR-3受體的低表達[35]。研究發(fā)現在骨肉瘤罕見的組織類型中FGFR-1 的基因擴增的比例是不一致的，而且在治療中對新輔助化療治療效果差的患者中有 18.5% 的患者檢測到FGFR-1 基因的擴增，而在新輔助化療治療效果好的患者中均未檢測到 FGFR-1 基因的突變，這意味著 FGFR-1 基因的狀態(tài)也許是患者治療效果好壞的一個因素，仍需要進一步的研究證實[36]。

2. 軟骨肉瘤：軟骨肉瘤是第二常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，由于其對化療和放療耐藥，因此廣泛手術切除目前是其惟一有效的治療方式[37]。目前認為 FGF 和其受體FGFR 對軟骨細胞的生長起負調節(jié)作用。Sahni 等[38]研究表明 FGFs 可以通過激活 STST1 來抑制軟骨生長的，其中p21 在抑制軟骨細胞的增殖中也發(fā)揮著一定作用。在兔軟骨肉瘤細胞中發(fā)現 FGF2 能夠抑制細胞周期 G1 期的進展從而抑制細胞的增殖，其作用機理至少部分是通過 p21 的誘導、細胞周期素 E-周期素依賴性激酶 2 蛋白的失活和pRB 蛋白的激活調節(jié)的[39]。此外，FGFR3 突變激活導致了軟骨發(fā)育不全和相關的軟骨發(fā)育[40]。有研究人員通過免疫組織化學技術，在 42 例低分化型，23 例透明細胞型和23 例間充質型軟骨肉瘤組織中，均發(fā)現了 FGFR-3 的高表達以及 HSPG 結合位點的異常[41]。

3. 橫紋肌肉瘤：橫紋肌肉瘤是一種兒童常見的軟組織肉瘤，常見的兩種類型是胚胎性橫紋肌肉瘤 ( eRMS ) 和腺泡狀橫紋肌肉瘤 ( aRMS )。最近有研究發(fā)現，7.5% 的 RMS中 FGFR-4 存在多個突變位點，其突變多聚集于激酶編碼區(qū)，其中發(fā)現 N535K 和 V550E 兩個位點的突變可以促進受體的自身磷酸化，在 RMS 中高表達的 FGFR4 與高臨床分期和不良預后有關，但是實驗證實 FGFR4 的高表達并不是由其基因的擴增導致的，具體的機制仍需進一步的研究[42]。在 eRMS 和 aRMS 兩種類型的橫紋肌肉瘤中均表達FGFR-4，但 aRMS 中表達較高。在體外實驗中，aRMS 細胞中發(fā)現 FGFR-4 是抗凋亡蛋白 BCL2L1 表達所必須的，這點在 eRMS 細胞中卻沒有觀察到，而 FGFR-4 功能的缺失均能抑制兩種類型細胞的增殖。這意味著 FGFR-4 在橫紋肌肉瘤的不同亞型中作用途徑可能不同[43]。值得一提的是在橫紋肌肉瘤中還發(fā)現有 FGFR1-FOXO1 融合基因的改變[44]。因此，FGFR-4 在 RMS 中可能起著致癌基因的作用，是治療 RMS 的潛在靶點。

4. 脂肪肉瘤：脂肪肉瘤是一組異質性強的間質性肉瘤，包括四種亞型，分別是去分化脂肪肉瘤 ( DDLS )，黏液性脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤及非特指的脂肪肉瘤。FRS2 是一種適配器蛋白，在 FGFR 信號通路中起著重要作用。多項研究顯示脂肪肉瘤中 FRS2 存在基因的擴增及蛋白的高表達，且在 75% FRS2 陽性的高級別脂肪肉瘤中發(fā)現了 FGFR / FRS2 信號通路的激活，在三個高級別脂肪肉瘤細胞系 ( FU-DDLS-1、LiSa-2 和 SW872 ) 中也有類似的發(fā)現[45-46]。更重要的是利用 FGFR 選擇性抑制劑 NVPBGJ-398 有效地抑制了其中兩種細胞系的生長，同時也抑制了 FGFR 信號通路的傳導。這些研究表明 FRS2 可能是治療惡性脂肪肉瘤的一個重要靶點[46]。

5. 滑膜肉瘤：滑膜肉瘤是屬于軟組織的惡性腫瘤，主要發(fā)生于青壯年，其發(fā)生機制仍未知[2]。最近在滑膜肉瘤細胞系中發(fā)現多個 FGF 基因均有表達如 FGF-2，FGF-8，FGF-9，FGF-11 和 FGF-18，其中 FGF-8 在所有的細胞系均有促進生長的作用。研究表明在滑膜肉瘤中 FGF的生長刺激作用是通過細胞外調節(jié)蛋白激酶 ( extracellular regulated protein kinases 1 / 2，ERK1 / 2 ) 起作用，在滑膜肉瘤中 FGF2 信號分子可以誘發(fā)細胞外信號調節(jié)激酶( ERK1 / 2 ) 的磷酸化，使用 FGFR 抑制劑能引起了磷酸化的 ERK1 / 2 下調，而用 ERK 激酶抑制劑也能夠抑制滑膜肉瘤的生長[47]。這些研究為滑膜肉瘤的發(fā)病機制提供了一定的理論基礎。

6. 其它肉瘤：Girnita 等[48]發(fā)現 bFGF 信號通路通過上調 EWS / FLI-1 蛋白可以維持尤文氏肉瘤細胞的惡性表型。此外，在尤文氏肉瘤中 b-FGF 信號通路所誘導的細胞死亡與 p21 和 p53 蛋白的上調，PCNA 和 cyclin A 的下調以及激活的 pRb1 蛋白的減少有關[49]。在皮膚纖維瘤( DF ) 的上皮細胞區(qū)域發(fā)現了 FGFR-3，FGF-2 和 FGFR-4的過表達，而沒有發(fā)現 FGF-1 和 FGF-9 的表達[50]。另外還有研究表明 FGF-2，單獨或與血小板衍生生長因子( PDGF-B ) 和血管內皮生長因子受體 3 ( VEGFR-3 ) 一起參與血管生成過程，是廣泛切除非胃腸道間質瘤軟組織肉瘤的一個重要的獨立的陰性的指標[51]。

五、FGFR 信號通路抑制劑及其在肉瘤中的應用

FGFR 信號通路的改變參與了多種惡性腫瘤和疾病的病理生理學過程，因此，FGFR 信號通路分子在疾病的靶向治療中可能有一定的作用，如 FGFR 抑制劑如小分子受體抑制劑在肉瘤的靶向治療有著較好的前景。最近的一項在纖維肉瘤移植的 C3H / HeN 老鼠模型中的研究表明異體的 MSC 通過 FGF2 / FGFRA 信號通路選擇性的遷移到腫瘤部位，而在其它組織器官并沒有發(fā)現 MSC，此外一氧化氮合成酶 ( iNOS ) 蛋白通過 MSC 載體能在一定程度上抑制體內、體外腫瘤的生長。Regorafenib ( BAY 73-4506，瑞格非尼 )，一種口服二苯脲多重激酶抑制劑靶向作用于 VEGFR1-3、TIE2、PDGFR-beta、FGFR 以及KIT、RET 和 RAF。目前，Regorafenib 在轉移性軟組織肉瘤的多國、隨機、安慰劑對照的 II 期試驗 ( REGOSARC，NCT01900743 ) 已經啟動，該研究對象為至少接受過多柔比星 ( 或其它蒽環(huán)類 ) 1 個療程的轉移性軟組織肉瘤患者。對于橫紋肌肉瘤的患者來說，FGFR4 是一個好的治療靶點，在最近的一個研究中發(fā)現 FGFR4 抑制劑 Ponatinib( AP24534 ) 可以通過增加細胞的凋亡來抑制表達野生型或突變型的 FGFR4 橫紋肌肉瘤細胞系的生長，這在一個表達突變型 FGFR4 的橫紋肌肉瘤的老鼠模型中得到驗證。因此，Ponatinib ( AP24534 ) 可能是橫紋肌肉瘤的一個可能有效的靶向治療藥物[52-53]。

總之，FGFRs 信號通路是通過 FGFs 與 FGFRs 相結合發(fā)揮作用的，其可以激活細胞內的多個信號通路如磷酸肌醇、MAPK 和 PI3K / Akt 等，這些信號通路相互作用參與細胞的生長、增殖、分化和血管生成等多方面的調節(jié)。近年來 FGFRs 信號通路在腫瘤中的研究日益增多，在肉瘤中越來越多的研究表明 FGFR 信號通路的改變不僅有基因水平的改變如基因突變等，還有蛋白水平的改變如蛋白的過表達和缺失等，這些改變與肉瘤的發(fā)生發(fā)展預后有著密切的關系。通過 FGFRs 在肉瘤發(fā)生發(fā)展過程中機理的揭示，為肉瘤的治療提供了新思路，與 FGFRs 相關的治療方法和藥物有望為肉瘤患者的治療帶來新的希望。

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