文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)

春華秋實(shí),中藥走向國際化不再是夢想
——訪中國工程：院士李大鵬教授

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)

2015年6月26日上午，北京釣魚臺(tái)大酒店內(nèi)一處安靜的茶座間，今年已經(jīng)65歲的李大鵬院士臨窗而坐，品著甘茗，平靜地以帶有江浙口音的普通話，向記者回憶著往事。

第二天的6月27日，就要在釣魚臺(tái)國賓館舉行“具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗癌中藥康萊特注射液在美國順利完成治療胰腺癌的二期臨床試驗(yàn)，并經(jīng)美國FDA評(píng)審?fù)ㄟ^，進(jìn)入三期臨床，在美國癌癥患者中擴(kuò)大使用”的中外記者新聞發(fā)布會(huì)了，縈繞在李大鵬院士內(nèi)心多年的“中藥國際化”的夢想已經(jīng)漸趨清晰，多年的夙愿已經(jīng)得償。

斑駁的陽光，搖曳著疏影從窗外照射進(jìn)來；李大鵬院士不時(shí)地扶扶鼻梁上的眼鏡，滿頭的銀發(fā)，隨著他悠悠的回憶，閃爍著光芒……

鐘情實(shí)驗(yàn),一次爆炸險(xiǎn)些送命

采訪是從第二天將要舉行的新聞發(fā)布會(huì)的具體內(nèi)容開始的。

“康萊特注射液是中國第一個(gè)在美國本土進(jìn)入三期臨床的中藥注射劑。它的成功，奠定了中藥在更大范圍內(nèi)開展抗癌治療的基礎(chǔ)?！崩畲簌i院士首先強(qiáng)調(diào)說，“我很榮幸，參與并主導(dǎo)了這個(gè)漫長的研究過程……”

之所以說這是一個(gè)“漫長的研究過程”，是因?yàn)槔畲簌i于1977年畢業(yè)于上海第一醫(yī)學(xué)：藥學(xué)系(現(xiàn)上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)：)之后，就開始關(guān)注一味名叫“薏苡仁”的中藥了?！半m然我在學(xué)校學(xué)的是西藥學(xué)，但我一直對古老的中醫(yī)藥有著濃厚的興趣，而興趣，既是最好的老師，也是成功的基礎(chǔ)?！?/p>

李大鵬院士近照

李大鵬院士回憶說：“大學(xué)畢業(yè)后，我被分配到浙江省中醫(yī)學(xué)：附屬醫(yī)院工作，從那時(shí)起，我就開始了這個(gè)‘漫長的’科研之路——早在上世紀(jì)70年代，我在篩選抗惡性腫瘤中草藥過程中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)中藥薏苡仁具有‘健脾、利濕，消癖散結(jié)’的功效，于是，依據(jù)‘扶正祛邪’的中醫(yī)理論，我們開始了大量的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)薏苡仁中有一組活性成分既能抑殺腫瘤細(xì)胞，又能提高免疫功能，無論荷瘤小鼠還是正常小鼠，不僅具有上述雙向作用，還能顯著保護(hù)和提高白細(xì)胞計(jì)數(shù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，薏苡仁提取物不同于常規(guī)的化學(xué)合成抗癌藥物，也不同于一些植物中提取的生物堿之類的抗癌藥物。后來經(jīng)過無數(shù)次的實(shí)驗(yàn)，我們終于在薏苡仁中分離、提取到了一組結(jié)構(gòu)式、分子量清晰明確而且穩(wěn)定的活性化合物，并命名為薏苡仁甘油醋，最初的名稱是‘薏苡仁中性油脂’……”

轉(zhuǎn)眼到了1985年，國家針對科研經(jīng)費(fèi)管理進(jìn)行改革，首次面向地方招標(biāo)，李大鵬的科研項(xiàng)目獲得4萬元科研經(jīng)費(fèi)，這在當(dāng)時(shí)已經(jīng)是最高的一筆經(jīng)費(fèi)了。然而，就在李大鵬躊躇滿志地開展科研工作時(shí)，一場差點(diǎn)兒斷送了他的生命的災(zāi)難驟然降臨！

那是1989年的一個(gè)夏日，實(shí)驗(yàn)室里存儲(chǔ)的1萬升化學(xué)溶劑因遇高溫發(fā)生爆炸。正專注于科研的李大鵬碎不及防，全身85%的皮膚、肌肉、血管被燒傷！這場災(zāi)厄讓惜時(shí)如金的李大鵬不得不在醫(yī)院和家里休養(yǎng)了兩年多的時(shí)間。在那兩年間，李大鵬坐在輪椅上想得最多的一個(gè)問題是：我今后是靠國家養(yǎng)著，還是繼續(xù)自己的科學(xué)研究？！

恢復(fù)了兩年多之后，李大鵬終于又坐著輪椅來到了久違的實(shí)驗(yàn)室。看到那些熟悉的瓶瓶罐罐，他那“弘揚(yáng)祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)，振興民族醫(yī)藥工業(yè)”的理想又重新被點(diǎn)燃了。這之后，他強(qiáng)忍著傷痛，帶著手下又開始了新的沖刺。經(jīng)過300多天的日夜奮戰(zhàn)，一種抗腫瘤的中藥靜脈乳劑——康萊特注射液終于成功問世！當(dāng)時(shí)他就預(yù)感到，這一科研成果將打破中藥只能作為輔助藥而不能直接殺死癌細(xì)胞的傳統(tǒng)觀念；而后續(xù)的臨床研究和臨床應(yīng)用，則完全證實(shí)了他當(dāng)時(shí)這一堅(jiān)定的“猜想”。

李大鵬院士在回憶這段往事時(shí)說：“這個(gè)課題于1996年結(jié)項(xiàng)時(shí)，共投入了1800萬元的科研經(jīng)費(fèi)，這在當(dāng)時(shí)，是個(gè)龐大的數(shù)字?？蒲薪?jīng)費(fèi)不足，我有時(shí)只好到企業(yè)去化緣。但缺少投入尚在其次，當(dāng)時(shí)的阻力也很大，浙江省不同意、單位有反對派，當(dāng)?shù)仡I(lǐng)導(dǎo)于是便出面做工作，讓我去科技廳當(dāng)副廳長?！钡瓤蒲腥缑睦畲簌i卻固守著自己的理想不為所動(dòng)，他甚至列出了自己不能去當(dāng)科技廳副廳長的四點(diǎn)理由，其中就包括他被燒傷后的形象問題……

中央批示,促成多年夙愿

重重阻力之下，李大鵬斗膽把自己遭遇的窘境披露給了媒體，不久之后，載有他的心聲的一紙《前沿動(dòng)態(tài)》內(nèi)參資料，就飛向北京，報(bào)送到了中央有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的案頭。

在李大鵬忐忑的等待中，中央領(lǐng)導(dǎo)的批示終于來了！恰在當(dāng)時(shí)，國家科技部發(fā)出了科技人員自籌資金領(lǐng)銜創(chuàng)辦科技企業(yè)的號(hào)召。最終，相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)算是同意了他的請求：“李大鵬的方向是對的，支持辦廠。”“辦廠”的批文終于下來了，李大鵬又面臨新的難題：沒有資金。當(dāng)時(shí)他一家3代人擠在27平米的斗室里，在國外的叔叔給了他5萬美金，讓他在華僑新村買座房子，李大鵬卻悄悄“挪作他用”，投入了科研之中……

1993年，李大鵬歷盡艱辛，終于辦起了公司。從死亡線上撿回一條命的李大鵬發(fā)過誓：一定要改良實(shí)驗(yàn)工藝流程！超臨界萃取技術(shù)是當(dāng)時(shí)世界范圍內(nèi)新興的研究熱點(diǎn)，也被列為中藥高效提取分離現(xiàn)代化的關(guān)鍵技術(shù)，特別以非極性的二氧化碳為萃取劑，由于不燃、無毒等，非常適用于中藥脂溶性有效成分的萃取分離。李大鵬領(lǐng)銜的“超臨界二氧化碳萃取中藥有效成分產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用”國家重大課題，便解決了超臨界二氧化碳萃取中藥成分中的關(guān)鍵技術(shù)難題，成功應(yīng)用于中藥有效成分的提取分離，打破了我國中藥制備以往以液體溶媒提取的傳統(tǒng)工藝技術(shù)壁壘。

1999年，李大鵬成立了浙江康萊特集團(tuán)，成為一家跨國的實(shí)業(yè)集團(tuán)公司?！稗k了企業(yè)，有了積累后，我們進(jìn)行了制劑的研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定研究。我們考慮到體內(nèi)吸收有效、速效且無毒副作用，成功研發(fā)出可供人體動(dòng)脈、靜脈輸注的乳劑，這不僅是中藥的新劑型創(chuàng)新，填補(bǔ)了國產(chǎn)靜脈乳劑的空白，而且各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)完全達(dá)到國際同類劑型的標(biāo)準(zhǔn)要求，幾項(xiàng)關(guān)鍵性標(biāo)準(zhǔn)均達(dá)到了國際領(lǐng)先水平。”李大鵬院士回憶說。

據(jù)記者了解，“康萊特項(xiàng)目”的研究自1986年開始，先后被列入國家“七·五”“八·五”“九·五”“十·五”課題，持續(xù)進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化的開發(fā)研究?！拔覀兣c上海醫(yī)藥工業(yè)研究：、浙江醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)：相關(guān)單位等醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)合作，先后對‘康萊特項(xiàng)目’進(jìn)行了藥效學(xué)、毒理學(xué)、一般藥理學(xué)及‘三致’特殊藥理學(xué)研究及作用機(jī)理的研究；同時(shí)，我們攻克解決活性化合物原料提取分離和制劑從小試、中試到正式大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵性技術(shù)難題，于1995年，經(jīng)原衛(wèi)生部批準(zhǔn)獲得新藥證書，投入批量生產(chǎn)和小范圍使用。同時(shí)，進(jìn)行了‘康萊特’單用治療肺癌、肝癌，聯(lián)合化療治療肺癌，動(dòng)脈接入治療肺癌、肝癌，聯(lián)合放療治療鼻咽癌，聯(lián)合外科手術(shù)治療肺癌以及各種中晚期癌癥的姑息治療等七個(gè)臨床試驗(yàn)方案的三期試驗(yàn)。七個(gè)方案臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，康萊特均有顯著療效，單獨(dú)使用對腫瘤病灶的控制緩解率與化療藥物的療效無顯著性差異，聯(lián)合放療、化療可顯著增效減毒，中晚期癌癥姑息治療能顯著改善惡病質(zhì)的各項(xiàng)指標(biāo)，提高機(jī)體免疫功能，改善患者癌癥疼痛、增強(qiáng)食欲、增加體重、改善生存質(zhì)量等。”

記者了解到，1995年，康萊特注射液經(jīng)原衛(wèi)生部藥政局批準(zhǔn)獲得新藥證書，以中西醫(yī)界泰斗董建華、吳孟超等院士組成的專家組鑒定意見是：“該項(xiàng)成果為中藥制劑的現(xiàn)代化、科學(xué)化豐富了新工藝和新劑型，為發(fā)掘提高我國中醫(yī)寶庫做出了重大貢獻(xiàn)，達(dá)到國際領(lǐng)先水平。”時(shí)任全國人大副委員長、著名醫(yī)學(xué)專家吳階平先生評(píng)價(jià)說：“……這項(xiàng)成果有很多特點(diǎn)。首先這是一個(gè)利用現(xiàn)代科學(xué)方法、利用高技術(shù)提取中藥的，這兩者的結(jié)合非常好。李大鵬及研究組以一種非常頑強(qiáng)的精神拼搏十年以上，而且得到了兄弟單位各方面大力支持，得到了政府各有關(guān)部門支持……這藥本身有其多方面的特點(diǎn)，藥物本身、研究、效果、前途有其多方面作用……現(xiàn)在我們領(lǐng)先了，今后就要一直領(lǐng)先下去。”同時(shí)，康萊特注射液還是國家自實(shí)施新藥審評(píng)制后第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)研抗癌新藥……

憑著這項(xiàng)具有重要意義的研究項(xiàng)目，李大鵬教授成為了我國第一位中藥靜脈乳劑的研制者、中藥制藥學(xué)界第一位工程：院士，也是成功將多項(xiàng)中醫(yī)藥研究成果產(chǎn)業(yè)化的企業(yè)家。在北京舉行的國家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，“超臨界二氧化碳萃取中藥有效成分產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用”獲得2006年度國家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)。這是中藥技術(shù)成果首次獲得高級(jí)別國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)勵(lì)，它使中藥現(xiàn)代化向前邁進(jìn)了一大步，并開辟了巨大的產(chǎn)業(yè)化前景……

終成首例,在美國進(jìn)入三期臨床

2014年11月4日上午，位于華盛頓的美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)召開了一次重要的會(huì)議。在這次會(huì)議上，由美國FDA十多位專家組成的項(xiàng)目審查組對中國第一個(gè)在美注冊申報(bào)的抗惡性腫瘤中藥——康萊特注射液進(jìn)行評(píng)審。經(jīng)過一個(gè)多小時(shí)的答辯，美方主持該項(xiàng)目的基岡博士宣布，評(píng)審組充分肯定“康萊特注射液治療胰腺癌二期臨床試驗(yàn)總結(jié)”結(jié)果，一致同意進(jìn)入三期大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

這一喜訊讓參與二期臨床試驗(yàn)的全美數(shù)十個(gè)癌癥治療中心的專家們振奮不已，更使該藥的創(chuàng)研發(fā)明人李大鵬及他的科研團(tuán)隊(duì)百感交集！因?yàn)檫@意味著“具有中國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗癌中藥康萊特注射液，將成為中國第一個(gè)在美國本土進(jìn)入三期臨床的中藥注射劑”！

事實(shí)上，“中藥國際化”的夢想，早在1999年李大鵬院士就付諸了行動(dòng)——他率先向美國FDA提出新藥的注冊申請。經(jīng)過17年堅(jiān)持不懈的努力，耗資數(shù)千萬美元，先后成功完成了臨床前的研究(IND)、一期臨床試驗(yàn)(毒性考察)和二期臨床試驗(yàn)，并取得了令人驚喜的結(jié)果。美國媒體紛紛報(bào)道，其權(quán)威雜志《科學(xué)》（science）盛贊：“康萊特是繼中草藥麻黃素、青蒿素發(fā)明之后，又一項(xiàng)擁有專利的代表性成果?！眹鴥?nèi)同道也評(píng)價(jià)，抗癌中藥康萊特注射液經(jīng)美國FDA同意進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著我國中藥國際化邁出了至為關(guān)鍵的一步，是我國新藥創(chuàng)制專項(xiàng)研究的重大進(jìn)展，具有典型的里程碑意義。

2001年，時(shí)任美國副總統(tǒng)的切尼和多位資深參議員得知康萊特在美國開展臨床試驗(yàn)后會(huì)見了李大鵬院士。時(shí)任國會(huì)司法委員會(huì)主席歐林.哈奇對李大鵬說：“一旦FDA批準(zhǔn)康萊特注射液上市，您將是美國人民的功臣，因?yàn)槟o腫瘤患者帶來了戰(zhàn)勝癌癥的希望，令無數(shù)家庭重獲幸福和安康?！?/p>

“但是，國內(nèi)外公認(rèn)美國FDA一直以新藥注冊難度大、耗資高而著稱，然而一旦打開美國市場，也就基本上敲開了國際市場的大門。”李大鵬院士感慨地說，康萊特注射液在美國進(jìn)行新藥注冊的十多年來，克服了資金匾乏、病例難選、溝通不暢等重重難關(guān)，從不同方面證實(shí)了康萊特安全有效；尤其是在二期臨床試驗(yàn)中，更顯示出了令美國腫瘤專家驚喜的治療效果。在受試的晚期胰腺癌患者中，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)證明，康萊特治療組患者的中位生存期比美國常規(guī)抗癌西藥對照組提高了1.9個(gè)月；客觀緩解率提高了85.7%；一年生存率康萊特組為26.9%，對照組為9.1%；中位無疾病進(jìn)展生存期康萊特組為114天，明顯高于對照組的57.5天。這一結(jié)果令參與臨床試驗(yàn)的美國腫瘤專家們驚喜不已！

與此同時(shí)，《康萊特注射液美國Ⅱ、Ⅲ期臨床研究》還在國內(nèi)被列為“國家十一·五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)”項(xiàng)目和“中藥國際化示范”項(xiàng)目，而且這項(xiàng)具有我國傳統(tǒng)與現(xiàn)代有機(jī)結(jié)合鮮明特色的高水平中藥研究，其關(guān)鍵性技術(shù)還先后獲得了國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)和國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)等榮譽(yù)。迄今，已有200多萬例各種惡性腫瘤患者得到了有效治療，而且國內(nèi)外上千家的醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)院也參與了研究和觀察試驗(yàn)，研究者已經(jīng)公開發(fā)表論文近千篇，一致認(rèn)為該藥安全有效，對肺癌、肝癌、胰腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤及婦科腫瘤等均有治療效果。

在“康萊特項(xiàng)目”走向世界的同時(shí)，李大鵬院士還敏銳地意識(shí)到，中藥走出國門必須注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，于是他又先后在美國、日本、歐盟、俄羅斯等11個(gè)國家和地區(qū)申請了發(fā)明專利，并陸續(xù)獲得了俄羅斯等國家頒發(fā)的藥品注冊證書，成功上市銷售。

李大鵬院士加重語氣說：“2014年11月4日，美國FDA同意通過二期總結(jié)后，經(jīng)過三期擴(kuò)大臨床試驗(yàn)方案的修改、補(bǔ)充和完善，2015年5月20日，F(xiàn)DA終于通知我們可以進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。經(jīng)過國內(nèi)的試驗(yàn)、美國的二期試驗(yàn)，最后的三期試驗(yàn)必將獲得成功，造福全人類的癌癥患者！”

采訪到最后李大鵬院士表示：“康萊特注射液自1976年立題開始研究，至今已歷經(jīng)了40余年的漫長的艱辛過程，能有今天的成果，實(shí)屬來之不易。這個(gè)項(xiàng)目的成功，說明中藥國際化不再是。不可及的夢想！我們愿將這項(xiàng)擁有多國有效專利的成果與中外制藥大公司進(jìn)行戰(zhàn)略合作，盡快完成三期臨床試驗(yàn)，加速我國中藥走向世界的進(jìn)程，為廣大國內(nèi)外腫瘤患者造?！?/p>

專家簡介

李大鵬，中藥制藥學(xué)研究員。生于浙江溫州永嘉縣。1977年畢業(yè)于上海第一醫(yī)學(xué)：藥學(xué)系?，F(xiàn)任浙江中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，浙江康萊特集團(tuán)總工程師等職務(wù)。2001年當(dāng)選俄羅斯聯(lián)邦醫(yī)學(xué)技術(shù)科學(xué)：外籍院士，2005年當(dāng)選俄羅斯聯(lián)邦醫(yī)學(xué)科學(xué)：外籍院士。曾任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)副會(huì)長、中國中藥協(xié)會(huì)副會(huì)長、中國抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事。30多年從事中藥制藥工程創(chuàng)新研究，先后主持國家攻關(guān)課題項(xiàng)目13項(xiàng)。早年從中藥惹截仁中發(fā)現(xiàn)并成功提取分離到抗癌新化合物，獲得發(fā)明專利，提升了中藥研究原創(chuàng)水平；率先創(chuàng)建中藥靜脈乳劑技術(shù)平臺(tái)，研制成功抗癌新藥康萊特注射液；近年又創(chuàng)建超臨界二氧化碳蘋取中藥有效成分產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用工乙技術(shù)平臺(tái)，并率先被SFDA批準(zhǔn)投入生產(chǎn)；使幾項(xiàng)科研成果轉(zhuǎn)化生產(chǎn)力，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，僅康萊特單一產(chǎn)品已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值80億元，為國家納稅12億元。先后被評(píng)為“全國中青年醫(yī)學(xué)科技之星”、“全國優(yōu)秀科技工作者”等。獲得中、美等國藥物發(fā)明專利24項(xiàng)，研制成功新藥5個(gè)。獲得國家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)、國家技術(shù)發(fā)明三等獎(jiǎng)、國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)以及省、部級(jí)一等獎(jiǎng)4項(xiàng)，撰寫學(xué)術(shù)論文及專業(yè)著作30余篇（部）。2007年當(dāng)選中國工程：院士。