張 騰，王 征，侯寶龍，劉建利

(西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院西部資源生物與現(xiàn)代生物技術(shù)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 710069)

二氫吡啶合成方法較多［1］，但最常用的是Hantzsch反應(yīng)，即兩分子 β－酮酸酯(或1，3－二羰基化合物)與一分子醛和氨發(fā)生縮合得1，4－二氫吡啶類(lèi)衍生物。Hantzsch反應(yīng)機(jī)理目前還不統(tǒng)一，但通常認(rèn)為是經(jīng)歷兩個(gè)過(guò)程［2］:首先是生成烯酮和烯胺中間體;然后烯酮與烯胺經(jīng)過(guò)加成、脫水制得1，4－二氫吡啶衍生物。烯胺是反應(yīng)的限速步驟。

Scheme 1

Scheme 2

雖然Hantzsch反應(yīng)是合成二氫吡啶的經(jīng)典方法，但對(duì)原料氨的選擇卻較為挑剔，僅限銨鹽、簡(jiǎn)單的伯胺和芳胺類(lèi)化合物［3－4］，有關(guān)可替代的氨源的報(bào)道并不多。氨基酸是一大類(lèi)天然手性氨基化合物，廉價(jià)易得，以其作為Hantzsch反應(yīng)中的氨源則有可能得到一類(lèi)新的吡啶衍生物。為此，在本課題組前期研究結(jié)果［5－7］的基礎(chǔ)上，嘗試用這種方法在二氫吡啶的4－位引入氨基分子，可以直接用氨基酸作為氨源，也可以用氨基酸酯作氨源(酯化后極性變小易于反應(yīng))，這樣不僅可能得到更多具有潛在活性的吡啶化合物，而且還可能發(fā)現(xiàn)全新的輔酶NADH模擬化合物。

本文以苯丙氨酸(1)為氨源，與芳醛(2a～2c)和乙酰乙酸乙酯經(jīng)脫氨生成4－取代芳基－2，6－二甲基－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氫吡啶(3a ～ 3c，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。

作為該反應(yīng)的延伸，本文還采用其它氨基酸甲酯(1a～1f)為氨源，分別與間硝基苯甲醛(2b)反應(yīng)均生成烯酮中間體——3－(3－硝基苯乙烯基)乙酰乙酸乙酯(4，Scheme 2)，產(chǎn)率均 ＞70%(Scheme 2)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT－4型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);VARIAN INOVA－400 mHz型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));EQuINOx－55型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片);LTQ－XL型電噴霧電離質(zhì)譜儀;SLC－10AVP型高效液相色譜儀;X’pert MRD PW型X－射線(xiàn)單晶衍射儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)氨基酸甲酯(1a～1f)的合成通法

在圓底燒瓶中加入氨基酸10 mmol和無(wú)水甲醇40 mL，攪拌下于－5℃滴加亞硫酰氯1.45 mL(20 mmol)，尾氣用堿水接收，滴畢，于－5℃反應(yīng)至反應(yīng)液完全澄清;于室溫反應(yīng)12 h。減壓蒸除甲醇和過(guò)量的SOCl2，殘余物加甲醇40 mL，蒸除甲醇(反復(fù)三次)得氨基酸甲酯鹽酸鹽。將其溶于盡可能少的水中，充分?jǐn)嚢柘碌渭?0%碳酸氫鈉溶液至pH 7～8，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得淡棕色或類(lèi)白色固體1a ～1f。

(2)3a～3c的合成(以3a為例)

在圓底燒瓶中加入乙酰乙酸乙酯3.25 g(25 mmol)，1 2.06 g(12.5 mmol)，4－羥基－3－甲氧基苯甲醛(2a)1.90 g(12.5 mmol)，乙醇 40 mL 及 2滴冰醋酸，攪拌下回流(90℃)反應(yīng)6 h［TLC監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑:A=V(AcOEt)∶V(CH2Cl2)=1 ∶5，Rf=0.5］。自然冷卻至室溫，靜置，有固體析出。過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得類(lèi)白色晶體2，6－二甲基－4－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氫吡啶(3a)，產(chǎn)率57%，m.p.153 ℃ ～155 ℃(158 ℃ ～160 ℃［6］);1H NMR δ:1.15(q，6H，CH3)，2.01(t，3H，CH3)，3.86(q，4H，CH2)，4.01(q，3H，CH3)，5.30(s，3H，OCH3)，5.55(s，1H，CH)，6.09(s，1H，OH)，6.74(q，3H，ArH);IR ν:3 405(O － H)，1 732(C=O)，236(Ar－O)，1 032(芳香醚)cm－1;MS m/z:399.25。

Chart 1

濾液經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(AcOEt)∶V(PE)=1 ∶5］分離得 2，4－二乙?；?－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－1，5－戊二酸二乙酯(5，Chart 1)，其 m.p.145 ℃ ～147 ℃ (146 ℃［6］)，分子量 394;1H NMR δ:0.89(t，3H，CH3)，1.07(t，3H，CH3)，1.26(t，3H，CH3)，1.34(s，2H，CH)，2.09(t，3H，CH3)，5.10(s，1H，OH)，3.73(s，1H，CH)，3.84(q，4H，CH2)，4.04(d，3H，OCH3)，6.57(t，1H，ArH)，6.80(t，2H，ArH);ESI－MS m/z:417{［M+Na］+}。

分別用間硝基苯甲醛(2b)和對(duì)氯苯甲醛(2c)替代2a，用類(lèi)似的方法合成類(lèi)白色晶體2，6－二甲基－4－(間硝基苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氫吡啶(3b){m.p.154 ℃ ～156 ℃，Rf=0.5［展開(kāi)劑:A=V(AcOEt)∶V(PE)=1 ∶3］，與標(biāo)準(zhǔn)品照品，其性狀，m.p.(160 ℃)，溶解性，Rf及 HPLC均一致，推斷其為3b}和白色晶體2，6－二甲基－4－(對(duì)氯苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氫吡啶(3c){m.p.149.5 ℃ ～151.5 ℃，Rf=0.4(A)，與標(biāo)準(zhǔn)品照品，其性狀，m.p.(146 ℃ ～148 ℃)，溶解性，Rf及HPLC均一致，推斷其為3c}。

(3)4的合成

在圓底燒瓶中加入乙酸乙酸乙酯3.25 g(25 mmol)，2b 1.89 g(12.5 mmol)和 1a 2.24 g(12.5 mmol)，乙醇40 mL及2滴冰醋酸，攪拌下回流(90℃)反應(yīng)6 h(TLC監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑:A)。自然冷卻至室溫，靜置，有固體析出。過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，于室溫干燥得 4;1H NMR δ:1.33(t，3H，CH3)，2.41(d，3H，CH3)，4.36(q，2H，CH2)，7.69(q，3H，ArH)，8.26(d，J=84 Hz，1H，ArH)，8.34(s，1H，CH);其余實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)Scheme 2。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

實(shí)驗(yàn)中選用乙酰乙酸乙酯和醛，分別與L－苯丙氨酸，L－酪氨酸，L－天冬氨酸，L－蛋氨酸，色氨酸，L－組氨酸，L－精氨酸，L－谷氨酰胺和甘氨酸反應(yīng)，投料比按n(乙酰乙酸乙酯)∶n(醛)∶n(氨基酸)=2∶1∶1，以乙醇為溶劑，冰醋酸為催化劑進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):該類(lèi)反應(yīng)多得到深棕色黏稠狀液體，HPLC顯示反應(yīng)液成分復(fù)雜，且氨基酸中不同側(cè)鏈取代會(huì)引起反應(yīng)結(jié)果的不同;多數(shù)產(chǎn)物在反應(yīng)起始時(shí)已經(jīng)生成，隨反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)產(chǎn)量增多，反應(yīng)液顏色加深;適當(dāng)提高溫度可促使反應(yīng)完成。綜合考慮，本文選用苯丙氨酸(1)為代表對(duì)此類(lèi)反應(yīng)進(jìn)行研究。

在以1為氨源的反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，氨基酸參與了二氫吡啶的合成，但不是整個(gè)分子結(jié)合進(jìn)產(chǎn)物，而是發(fā)生脫氨反應(yīng)生成3a～3c，這是在以氨基酸為原料進(jìn)行的Hantzsch反應(yīng)中首次發(fā)現(xiàn)的。

在乙酰乙酸乙酯，1和2a的反應(yīng)中，柱色譜分離到另一產(chǎn)物5。

2.2 表征

由性質(zhì)判斷，1a～1f同2b和乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)均得到同一產(chǎn)物4。1H NMR、單晶X－衍射(圖1和圖2)分析確定其結(jié)構(gòu)為醛與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成的烯酮中間體4，證明氨基酸甲酯未能參與反應(yīng)。

圖1 4的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Molecular structure of 4

晶體結(jié)構(gòu)研究表明，4屬單斜晶系，空間群C2/c，V=2 654.0(13)?3，Z=4，Dc=1.318 Mg·m－3，μ =0.102 mm－1，F(xiàn)(000)=1 104，Rint=0.099 1。

從圖1和圖2可見(jiàn)，苯環(huán)平面與C(10)－C(9)－C(8)－C(11)－C(12)－C(13)碳鏈垂直，O(1)－O(4)構(gòu)成分子內(nèi)氫鍵，C(7)上連有一個(gè)H，C(8)上沒(méi)有H，且C(7)－C(8)鍵長(zhǎng)僅為1.333，因此是雙鍵。

在以1a～1f為氨源的反應(yīng)中，氨基酸甲酯均未參與二氫吡啶的合成，而是得到烯酮中間體4，產(chǎn)率均大于70%，且4具有很好的結(jié)晶性能。說(shuō)明氨基酸甲酯對(duì)烯酮結(jié)構(gòu)的生成不僅沒(méi)有干擾，還可能起到催化促進(jìn)的作用。同時(shí)，烯酮中間體的易于形成也說(shuō)明，在傳統(tǒng)的Hantzsch反應(yīng)機(jī)理中，烯胺中間體的生成才是決定反應(yīng)速率的關(guān)鍵步驟。分析其原因是烯胺有兩種共軛形式，其中電荷分離的碳負(fù)離子形式具有親核性［9］，有利于Michael加成產(chǎn)物的生成，因此，是生成二氫吡啶的重要前體。若胺與β－酮酸酯不能順利親核，則缺少了提供的胺源，二氫吡啶產(chǎn)物就不能生成，甚至可能發(fā)生與醛的副反應(yīng)，對(duì)結(jié)果和產(chǎn)率均造成影響，這也解釋了部分反應(yīng)結(jié)果的復(fù)雜性。

推測(cè)反應(yīng)過(guò)程也可能是，兩分子β－酮酸酯的碳負(fù)離子同時(shí)對(duì)醛發(fā)起親核進(jìn)攻，生成3－取代－2，4－二乙?；?，5－戊二酸二乙酯，然后與胺脫水，縮合成二氫吡啶。中間體5的生成證實(shí)了該過(guò)程的可能。

3 結(jié)論

本文首次以氨基酸或其酯作Hantzsch反應(yīng)中的氨源，對(duì)反應(yīng)的可行性進(jìn)行研究。雖沒(méi)有得到預(yù)期的帶有氨基酸手性結(jié)構(gòu)片段的二氫吡啶衍生物，但卻意外地發(fā)現(xiàn)了脫氨反應(yīng)和4的生成。這些結(jié)果對(duì)Hantzsch反應(yīng)的機(jī)理解釋提供了參考。

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