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        1-苯氧基(或?qū)籽趸窖趸?-1-氟乙烯的合成*

        2015-04-23 10:55:12徐鄒峰
        合成化學(xué) 2015年1期
        關(guān)鍵詞:食鹽水氧基烯烴

        徐鄒峰,肖 勛

        (中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川成都 610041)

        如何安全,高效,廉價的合成含氟化合物,對于含氟藥物的發(fā)展,起著至關(guān)重要的作用[1-3]。

        在本課題組的研究工作中,需要尋找一種最廉價的方式,將氟原子引入目標(biāo)化合物中。為此,希望通過合成含氟烯烴來實現(xiàn)這一目標(biāo)[4]。但是,氟原子的引入,必然會導(dǎo)致烯烴的活性降低,影響其反應(yīng)性能[5]。因此我們希望在氟烯烴中引入富電子基團(tuán)以增強(qiáng)烯烴的活性,進(jìn)而使反應(yīng)能夠按照預(yù)期的方向進(jìn)行。

        本文用廉價易得的氟溴乙酸乙酯(1)為起始原料,分別與苯酚(2a)和對甲氧基苯酚(2b)在堿性條件下經(jīng)取代反應(yīng)制得1-(苯氧基)-1-氟乙酸乙酯(3a)或1-(對甲氧基苯氧基)-1-氟乙酸乙酯(3b);3a和3b分別經(jīng)還原后,將羥基轉(zhuǎn)化成為溴原子,然后通過消除反應(yīng)合成了兩個新化合物——1-苯氧基-1-氟乙烯(7a)和對甲氧基苯氧基-1-氟乙烯(7b)(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和19F NMR表征。

        本文介紹了一種通過使用氟溴乙酸乙酯作為起始原料,高效廉價的合成了一類富電子含氟烯烴的方法。因為烯烴的特殊結(jié)構(gòu),相信其未來的工業(yè)應(yīng)用前景也將十分廣闊。

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        Bruker 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

        Scheme 1

        1,自制;2a和2b,Aldrich公司;硼氫化鈉,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;對甲苯磺酰氯和叔丁醇鉀,科龍試劑有限公司;溴化鋰,天津市博迪化工有限公司;無水四氫呋喃,用前在N2保護(hù)下加納回流(二苯甲酮為指示劑,變藍(lán)后收集使用);其余所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1)3a和3b的合成

        在反應(yīng)瓶中加入 1 3.00 g(16.30 mmol),丙酮100 mL,無水碳酸鉀6.75 g(48.90 mmol)和2a 1.53 g(16.30 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng) 12 h。旋干溶劑,加水50 mL,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱色譜[洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=30∶1]純化得無色液體 3a 2.6g,產(chǎn)率 80.48%;1H NMR δ:7.35(t,J=7.9 Hz,2H),7.15(t,J=8.5 Hz,3H),5.96(d,J=59.8 Hz,1H),4.36(q,J=7.1 Hz,2H),1.36(t,J=7.2 Hz,3H)。

        用2b替代2a,用類似的方法合成無色液體3b,產(chǎn)率 85.02%;1H NMRδ:7.07(d,J=9.0 Hz,2H),6.86(d,J=12.7 Hz,2H),5.84(d,J=60.1 Hz,1H),4.34(q,J=7.1 Hz,2H),3.78(s,3H),1.35(t,J=7.1 Hz,3H)。

        (2)4a和4b的合成

        在反應(yīng)瓶中加入3a 2.00 g(10.1 mmol)和無水甲醇50 mL,冰浴冷卻,攪拌下分4次加入硼氫化鈉0.382 g(10.1 mmol),加畢,于 -5 ℃反應(yīng)6 h。旋干溶劑,加水30 mL,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:A=5∶1)純化得白色鱗狀固體4a 1.3 g,產(chǎn)率 92.50%;1H NMR δ:7.34(dd,J=8.4 Hz,7.5 Hz,2H),7.11(dd,J=10.6 Hz,8.0 Hz,3H),5.85(dt,J=62.3 Hz,4.5 Hz,1H),4.06 ~3.76(m,2H),2.57(s,1H)。

        用3b替代3a,用類似的方法合成白色固體4b,產(chǎn)率 93.15%;1H NMRδ:7.04(d,J=9.0 Hz,2H),6.94 ~ 6.78(m,2H),5.73(dt,J=62.8 Hz,4.6 Hz,1H),4.02 ~ 3.82(m,2H),3.79(s,3H),1.97(t,J=9.6 Hz,1H)。

        (3)5a和5b的合成

        在反應(yīng)瓶中加入 4a 1.00 g(6.4 mmol),二氯甲烷(DCM)50 mL和對甲苯磺酰氯1.22 g(6.4 mmol),冰浴冷卻,攪拌下滴加三乙胺1.9 g(19.2 mmol),滴畢,于-5℃反應(yīng)12 h。旋干溶劑,加入乙酸乙酯50 mL,依次用飽和氯化銨溶液(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:A=5∶1)純化得白色固體 5a 1.5 g,產(chǎn)率 75.52%;1H NMR δ:7.83(d,J=8.3 Hz,2H),7.42 ~7.27(m,3H),7.13(d,J=7.4 Hz,1H),7.00(d,J=8.0 Hz,2H),5.90(dt,J=61.1 Hz,4.7 Hz,1H),4.29(dd,J=11.5 Hz,4.7 Hz,2H),2.46(s,3H);19F NMR δ:-129.33(s)。

        用4b替代4a,用類似的方法合成白色色固體 5b,產(chǎn)率 76.21%;1H NMR δ:7.81(s,2H),7.37(d,J=8.1 Hz,2H),6.94(d,J=9.1 Hz,2H),6.84 ~ 6.75(m,2H),5.78(dt,J=61.5 Hz,4.8 Hz,1H),4.25(dd,J=11.0 Hz,4.8 Hz,2H),3.77(s,3H),2.46(s,3H)。

        (4)6a和6b的合成

        在反應(yīng)瓶中加入 5a 1.5 g(4.83 mmol),丙酮50 mL 和無水溴化鋰 2.09 g(24.15 mmol),攪拌下于50℃反應(yīng)6 h。旋干溶劑,加水30 mL,用乙酸乙酯(3×30ml)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:A=5∶1)純化得無色液體6a 1 g,產(chǎn)率 94.51%;1H NMR δ:7.37(t,J=7.9 Hz,2H),7.16(dd,J=11.2 Hz,7.6 Hz,3H),5.93(dt,J=61.4 Hz,4.8 Hz,1H),3.65(dd,J=11.7 Hz,5.1 Hz,2H)。

        用5b替代5a,用類似的方法合成無色液體6b,產(chǎn)率 92.13%;1H NMR δ:7.05(d,J=9.0 Hz,2H),6.95 ~ 6.78(m,2H),5.77(dt,J=61.8 Hz,4.8 Hz,1H),3.78(s,3H),3.67 ~3.41(m,2H)。

        (5)7a和7b的合成

        在反應(yīng)瓶中加入5a 1 g(4.6 mmol)和無水THF 50 mL,冰浴冷卻,攪拌下加入叔丁醇鉀0.51 g(4.6 mmol),于0℃反應(yīng)5 h。加水30 mL淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯(3×30ml)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:A=30∶1)純化得無色液體 7a 0.45 g,產(chǎn)率70.82%;1H NMR δ:7.38(t,J=7.9 Hz,2H),7.17(dd,J=15.4 Hz,8.0 Hz,2H),4.06(t,J=3.7 Hz,1H),3.77(dd,J=38.7 Hz,3.8 Hz,1H)。

        用6b替代6a,用類似的方法合成無色液體7b,產(chǎn)率 75.16%;1H NMR δ:7.06(dd,J=9.2 Hz,3.6 Hz,2H),6.92 ~ 6.48(m,2H),3.90(t,J=4.1 Hz,1H),3.79(s,3H),3.56(dd,J=39.4 Hz,3.8 Hz,1H)。

        2 結(jié)果與討論

        通過Scheme 1路線合成了未見文獻(xiàn)報道的氟烯烴7a和7b。因其結(jié)構(gòu)中含有苯氧基,使得烯烴的電子云度能夠得到很大提高,降低了氟原子對于烯烴電子云密度的影響,預(yù)測其能夠很好的進(jìn)行后續(xù)的各種反應(yīng)。

        [1]Muller K F C,Diederich F.Fluorine in pharmaceuticals:Looking Beyond Intuition[J].Science,2007,317(5846):1881-1886.

        [2]Zhang H,Zhou C B,Chen Q Y,et al.Monofluorovinyl tosylate:A useful building block for the synthesis of terminal vinyl monofluorides via suzuki-miyaura coupling[J].Organic Letter,2010,13(4):560 -563.

        [3]Borz?cka W,Lavandera I,Gotor V.Synthesis of enantiopure fluorohydrins using alcohol dehydrogenases at high substrate concentrations[J].The Journal of Organic Chemistry,2013,78(14):7312 -7317.

        [4]Shibatomi K,F(xiàn)utatsug K,Kobayashi F,et al.Stereoselective construction of halogenated quaternary stereogenic centers via catalytic asymmetric Diels-Alder reaction[J].Journal of the American Chemical Society,2010,132:5625 -5627.

        [5]Morikawa T,Sasaki H,Mori K,et al.Simmons-Smith reactions of fluoroallyl alcohol derivatives[J].Pharmaceutical Society of Japan,1992,40(12):3189-3193.

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